CJC-1295 + DAC

Produktbeschreibung

Was ist CJC-1295 mit DAC?

CJC-1295 mit DAC (Drug Affinity Complex) ist ein synthetisches Analogon des Growth-Hormone-Releasing Hormone (GHRH – Growth Hormone-Releasing Hormone), entwickelt von ConjuChem Biotechnologies. Der vollständige Name lautet DAC:GRF (Drug Affinity Complex:Growth Hormone-Releasing Factor).

Das Peptid ist eine modifizierte Version des Fragments GHRH(1-29), auch bekannt als Sermorelin, mit vier Aminosäuresubstitutionen (D-Ala², Gln⁸, Ala¹⁵, Leu²⁷), die die Resistenz gegen enzymatischen Abbau erhöhen, sowie mit einem am C-Terminus angehängten DAC-Moiety – einer Lysin-Einheit mit einem angehängten Maleimidopropionyl-Linker. Die Sequenz lautet: H-Tyr-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Ser-Arg-Lys(Maleimidopropionyl)-NH₂.

Ein zentrales Merkmal von CJC-1295 ist der Albumin-bindende Komplex (DAC) – die Maleimidopropionyl-Gruppe an der C-terminalen Lysin-Einheit bindet nach der Injektion kovalent an die freie Thiolgruppe des endogenen Serumalbumins. Diese Albuminbindung (t½ Albumin ≈20 Tage) verlängert die Halbwertszeit des Peptids dramatisch von Minuten (natürliches GHRH) auf 5,8-8,1 Tage beim Menschen.

Es ist wichtig, CJC-1295 mit DAC klar von CJC-1295 ohne DAC zu unterscheiden (auch Modified GRF 1-29 oder MOD-GRF genannt) – die letztere Form enthält keine Albumin-bindende Gruppe und hat eine kurze Halbwertszeit (~30 Minuten).

Wirkmechanismus

CJC-1295 wirkt als selektiver Agonist des GHRH-Rezeptors (GHRH-R) auf somatotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens:

Stimulation der Wachstumshormonsekretion (GH) – Die Bindung von CJC-1295 an den GHRH-Rezeptor aktiviert die cAMP/PKA-Signalkaskade, die zur Synthese und Freisetzung von Wachstumshormon (Somatotropin) aus der Hypophyse führt. Im Gegensatz zur direkten GH-Supplementierung erhält die Stimulation durch CJC-1295 die physiologische Pulsatilität der GH-Sekretion aufrecht, was als wichtig für viele biologische Effekte des Hormons gilt.

Verlängerte Stimulation durch DAC – Der Albumin-bindende Komplex sorgt für eine kontinuierliche, niedrig dosierte Stimulation des GHRH-Rezeptors über viele Tage nach einer einzelnen Injektion. In klinischen Studien erhöhte eine Einzeldosis CJC-1295 die mittlere Plasma-GH-Konzentration um das 2- bis 10-Fache für 6 Tage oder länger.

Erhalt der GH-Pulsatilität – Trotz kontinuierlicher GHRH-Stimulation bleibt die GH-Sekretion pulsatil, wenn auch mit erhöhter Pulsamplitude und einem angehobenen Grundspiegel (trough). Die Analyse einer nächtlichen 12-stündigen Blutabnahme (alle 20 Minuten) bei gesunden Männern zeigte eine erhaltene Pulsatilität mit einem 7,8-fachen Anstieg der inter-pulsalen Werte.

Anstieg von IGF-1 – Die Stimulation der GH-Achse führt zu einem sekundären Anstieg der Konzentration von Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) in der Leber und in peripheren Geweben. Nach einer einzelnen Injektion von CJC-1295 stieg die IGF-1-Konzentration um das 1,5- bis 3-Fache und blieb 9-11 Tage erhöht. Nach mehreren Dosen blieb der IGF-1-Spiegel mindestens 28 Tage lang erhöht.

Kumulative Wirkung – Die wiederholte Verabreichung von CJC-1295 zeigte eine kumulative Wirkung auf die IGF-1-Stimulation, was die Möglichkeit eines stabilen, erhöhten Spiegels bei regelmäßiger Dosierung nahelegt.

Richtungen der wissenschaftlichen Forschung

CJC-1295 war Gegenstand klinischer Phase-I- und Phase-II-Studien, hauptsächlich im Zusammenhang mit seinem potenziellen Einsatz bei Wachstumshormonmangel und Lipodystrophie.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien bei gesunden Erwachsenen

Die Schlüsselstudie von Teichman et al. (2006) umfasste zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosiseskalationsstudien bei gesunden Erwachsenen (21-61 Jahre). In der ersten Studie (28 Tage) wurden einzelne subkutane Dosen verabreicht, in der zweiten (49 Tage) 2-3 wöchentliche oder zweiwöchentliche Dosen. Die Ergebnisse zeigten:

• Dosisabhängiger Anstieg von GH (2- bis 10-fach), der ≥6 Tage anhielt
• Anstieg von IGF-1 (1,5- bis 3-fach), der 9-11 Tage anhielt
• Halbwertszeit 5,8-8,1 Tage
• Kumulative Wirkung bei wiederholter Dosierung
• Gute Verträglichkeit bei Dosen von 30-60 µg/kg

Studien zur GH-Pulsatilität

Die Studie von Ionescu und Frohman (2006) untersuchte detailliert die Wirkung von CJC-1295 auf die pulsatile GH-Sekretion. Bei gesunden Männern (20-40 Jahre) wurde vor und eine Woche nach der Injektion von 60 oder 90 µg/kg CJC-1295 eine nächtliche 12-stündige Blutabnahme durchgeführt. Eine erhaltene Pulsatilität wurde gezeigt mit:

• einem Anstieg der mittleren GH-Sekretion
• einem deutlichen Anstieg der Grundspiegel (trough)
• einer Korrelation zwischen dem Anstieg des GH-trough und dem Anstieg von IGF-1

Studien in Tiermodellen des GHRH-Mangels

In einem GHRH-Gen-Knockout-Mausmodell (GHRHKO) normalisierte die tägliche Verabreichung von CJC-1295 (2 µg) über 5 Wochen das Körpergewicht, die Körperlänge, die Länge von Femur und Tibia sowie die Körperzusammensetzung (Fettmasse und fettfreie Masse). Das Peptid erhöhte außerdem die gesamte Hypophysen-RNA und die Wachstumshormon-mRNA, was auf eine Proliferation somatotroper Zellen hindeutete. Dieselbe Dosis, alle 48 oder 72 Stunden verabreicht, war weniger wirksam.

Proteomische Studien

Die proteomische Analyse des Serums gesunder Männer vor und nach der Gabe von CJC-1295 zeigte Veränderungen in 5 Proteinen: einen Rückgang der Apolipoprotein-A1-Isoform und des Transthyretins sowie einen Anstieg von Beta-Hämoglobin und Albuminfragmenten. Es wurden Korrelationen zwischen einigen Proteinen und IGF-1-Spiegeln beobachtet, was auf potenzielle Biomarker der GH/IGF-1-Wirkung hindeutet.

Status der klinischen Entwicklung

CJC-1295 erreichte klinische Phase-II-Studien bei Lipodystrophie und Wachstumshormonmangel, die Entwicklung wurde jedoch nach dem Tod eines Studienteilnehmers gestoppt. Der behandelnde Arzt schätzte ein, dass die wahrscheinlichste Ursache eine asymptomatische koronare Herzkrankheit mit Plaqueruptur war, nicht im Zusammenhang mit der Behandlung mit CJC-1295. Trotz dieser Einschätzung wurde das Entwicklungsprogramm nicht wieder aufgenommen.

Wissenschaftlicher Kontext

CJC-1295 stellt eine Strategie zur Verlängerung der Wirkung therapeutischer Peptide durch Biokonjugation mit endogenen Proteinen (in diesem Fall Albumin) dar. Ein ähnlicher Ansatz wurde bei anderen Peptiden verwendet (z. B. Semaglutid, das über Fettsäureacylierung an Albumin bindet).

Im Vergleich zu anderen GH-Sekretagogen:

• Natives GHRH – t½ 7-10 Minuten, erfordert kontinuierliche Infusion oder häufige Verabreichung
• Sermorelin (GHRH 1-29) – t½ ~10-20 Minuten, historisch zur Behandlung des GH-Mangels bei Kindern zugelassen (2008 aus Produktionsgründen zurückgezogen)
• Tesamorelin – modifiziertes GHRH, von der FDA als Egrifta® zur Behandlung der HIV-assoziierten Lipodystrophie zugelassen
• CJC-1295 ohne DAC (MOD-GRF 1-29) – t½ ~30 Minuten, erfordert mehrfache tägliche Verabreichungen
• CJC-1295 mit DAC – t½ 5,8-8,1 Tage, potenziell einmal wöchentlich verabreichbar

CJC-1295 mit DAC wird häufig mit Sekretagogen des Ghrelin-Rezeptors (GHS) wie Ipamorelin oder MK-677 verglichen, die über einen anderen Mechanismus wirken (GHS-R1a-Rezeptor). Theoretisch könnte die Kombination aus GHRH + GHS Synergie zeigen, obwohl die klinischen Daten begrenzt sind.

Sicherheitsprofil in Studien

In veröffentlichten klinischen Studien wurde CJC-1295 allgemein gut vertragen, insbesondere bei Dosen von 30-60 µg/kg. Berichtet wurden folgende unerwünschte Ereignisse:

Häufig (dosisabhängig):

• Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Schmerz)
• Flushs
• Kopfschmerzen
• Durchfall

Seltener:

• Schläfrigkeit und Müdigkeit (WHO-Grad II bei einer Dosis von 0,03 mg/kg bei 1/2 der Probanden)
• Periphere Ödeme
• Parästhesien

In veröffentlichten Phase-I-Studien wurden keine schweren unerwünschten Ereignisse berichtet. Ein Todesfall während der Phase-II-Studien stand wahrscheinlich nicht in Zusammenhang mit der Behandlung (asymptomatische koronare Herzkrankheit).

CJC-1295 und andere GHRH-Analoga stehen auf der Liste verbotener Substanzen der WADA (World Anti-Doping Agency) im Sport.

Bibliographie – neueste wissenschaftliche Studien

1. Teichman SL, Neale A, Lawrence B, et al. Prolonged Stimulation of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I Secretion by CJC-1295, a Long-Acting Analog of GH-Releasing Hormone, in Healthy Adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805. PubMed
2. Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-4797. PubMed
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