CJC-1295 + DAC

Opis produktu

Czym jest CJC-1295 z DAC?

CJC-1295 z DAC (Drug Affinity Complex) to syntetyczny analog hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH – Growth Hormone-Releasing Hormone), opracowany przez firmę ConjuChem Biotechnologies. Pełna nazwa to DAC:GRF (Drug Affinity Complex:Growth Hormone-Releasing Factor).

Peptyd stanowi zmodyfikowaną wersję fragmentu GHRH(1-29), znanego również jako sermorelin, z czterema substytucjami aminokwasowymi (D-Ala², Gln⁸, Ala¹⁵, Leu²⁷) zwiększającymi odporność na enzymatyczną degradację oraz z dodanym na C-końcu ugrupowaniem DAC – lizyną z przyłączonym maleimidopropionylowym łącznikiem. Sekwencja to: H-Tyr-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Ser-Arg-Lys(Maleimidopropionyl)-NH₂.

Kluczową cechą CJC-1295 jest kompleks wiążący albuminy (DAC) – ugrupowanie maleimidopropionylowe na C-końcowej lizynie wiąże się kowalencyjnie z wolną grupą tiolową endogennej albuminy surowiczej po iniekcji. To wiązanie z albuminą (t½ albuminy ≈20 dni) dramatycznie wydłuża okres półtrwania peptydu z minut (natywny GHRH) do 5,8-8,1 dnia u ludzi.

Należy wyraźnie rozróżnić CJC-1295 z DAC od CJC-1295 bez DAC (zwanego również Modified GRF 1-29 lub MOD-GRF) – ta druga forma nie zawiera ugrupowania wiążącego albuminy i ma krótki okres półtrwania (~30 minut).

Mechanizm działania

CJC-1295 działa jako selektywny agonista receptora GHRH (GHRH-R) na komórkach somatotropowych przedniego płata przysadki mózgowej:

Stymulacja wydzielania hormonu wzrostu (GH) – Wiązanie CJC-1295 z receptorem GHRH aktywuje kaskadę sygnałową cAMP/PKA, prowadzącą do syntezy i uwalniania hormonu wzrostu (somatotropiny) z przysadki. W przeciwieństwie do bezpośredniej suplementacji GH, stymulacja przez CJC-1295 zachowuje fizjologiczną pulsacyjność wydzielania GH, co uważa się za istotne dla wielu efektów biologicznych hormonu.

Przedłużona stymulacja przez DAC – Kompleks wiążący albuminy zapewnia ciągłą, niskopoziomową stymulację receptora GHRH przez wiele dni po pojedynczej iniekcji. W badaniach klinicznych pojedyncza dawka CJC-1295 zwiększała średnie stężenie GH w osoczu 2-10-krotnie przez 6 dni lub dłużej.

Zachowanie pulsacyjności GH – Pomimo ciągłej stymulacji GHRH, wydzielanie GH zachowuje charakter pulsacyjny, choć ze zwiększoną amplitudą pulsów i podwyższonym poziomem podstawowym (trough). Analiza nocnego 12-godzinnego próbkowania krwi (co 20 minut) u zdrowych mężczyzn wykazała zachowaną pulsacyjność z 7,8-krotnym wzrostem poziomów międzypulsowych.

Wzrost IGF-1 – Stymulacja osi GH prowadzi do wtórnego wzrostu stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) w wątrobie i tkankach obwodowych. Po pojedynczej iniekcji CJC-1295 stężenie IGF-1 wzrastało 1,5-3-krotnie i utrzymywało się podwyższone przez 9-11 dni. Po wielokrotnych dawkach poziom IGF-1 pozostawał podwyższony przez co najmniej 28 dni.

Efekt kumulacyjny – Wielokrotne podanie CJC-1295 wykazywało efekt kumulacyjny w zakresie stymulacji IGF-1, co sugeruje możliwość osiągania stabilnego, podwyższonego poziomu przy regularnym dawkowaniu.

Kierunki badań naukowych

CJC-1295 był przedmiotem badań klinicznych fazy I i II, głównie w kontekście potencjalnego zastosowania w niedoborze hormonu wzrostu i lipodystrofii.

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u zdrowych dorosłych

Kluczowe badanie Teichmana et al. (2006) obejmowało dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania z rosnącymi dawkami u zdrowych dorosłych (21-61 lat). W pierwszym badaniu (28 dni) podawano pojedyncze dawki podskórne, w drugim (49 dni) – 2-3 dawki tygodniowe lub co dwa tygodnie. Wyniki wykazały:

• Zależny od dawki wzrost GH (2-10-krotny) utrzymujący się ≥6 dni
• Wzrost IGF-1 (1,5-3-krotny) utrzymujący się 9-11 dni
• Okres półtrwania 5,8-8,1 dnia
• Efekt kumulacyjny przy wielokrotnym dawkowaniu
• Dobrą tolerancję przy dawkach 30-60 µg/kg

Badania nad pulsacyjnością GH

Badanie Ionescu i Frohman (2006) szczegółowo analizowało wpływ CJC-1295 na pulsacyjne wydzielanie GH. U zdrowych mężczyzn (20-40 lat) przeprowadzono nocne 12-godzinne próbkowanie krwi przed i tydzień po iniekcji 60 lub 90 µg/kg CJC-1295. Wykazano zachowaną pulsacyjność z:

• Wzrostem średniego wydzielania GH
• Znacznym wzrostem poziomów podstawowych (trough)
• Korelacją między wzrostem trough GH a wzrostem IGF-1

Badania na modelach zwierzęcych niedoboru GHRH

W modelu myszy z nokautem genu GHRH (GHRHKO), codzienne podawanie CJC-1295 (2 µg) przez 5 tygodni normalizowało masę ciała, długość ciała, długość kości udowej i piszczelowej oraz skład ciała (masa tłuszczowa i beztłuszczowa). Peptyd zwiększał również całkowite RNA przysadki i mRNA hormonu wzrostu, co sugerowało proliferację komórek somatotropowych. Ta sama dawka podawana co 48 lub 72 godziny była mniej skuteczna.

Badania proteomiczne

Analiza proteomiczna surowicy zdrowych mężczyzn przed i po podaniu CJC-1295 wykazała zmiany w 5 białkach: spadek izoformy apolipoproteiny A1 i transtyretyny oraz wzrost beta-hemoglobiny i fragmentów albuminy. Obserwowano korelację między niektórymi białkami a poziomem IGF-1, co sugeruje potencjalne biomarkery działania GH/IGF-1.

Status rozwoju klinicznego

CJC-1295 osiągnął fazę II badań klinicznych w lipodystrofii i niedoborze hormonu wzrostu, jednak rozwój został przerwany po śmierci jednego z uczestników badania. Lekarz prowadzący ocenił, że najbardziej prawdopodobną przyczyną była bezobjawowa choroba wieńcowa z pęknięciem blaszki miażdżycowej, niezwiązana z leczeniem CJC-1295. Mimo tej oceny, program rozwojowy nie został wznowiony.

Kontekst naukowy

CJC-1295 reprezentuje strategię przedłużania działania peptydów terapeutycznych poprzez biokonjugację z endogennymi białkami (w tym przypadku albuminą). Podobne podejście zastosowano w innych peptydach (np. semaglutyd wiążący się z albuminą poprzez acylację kwasem tłuszczowym).

W porównaniu z innymi sekretagenami GH:

• Natywny GHRH – t½ 7-10 minut, wymaga ciągłej infuzji lub częstego podawania
• Sermorelin (GHRH 1-29) – t½ ~10-20 minut, zarejestrowany historycznie do leczenia niedoboru GH u dzieci (wycofany z powodów produkcyjnych w 2008)
• Tesamorelin – zmodyfikowany GHRH, zarejestrowany FDA jako Egrifta® do leczenia lipodystrofii związanej z HIV
• CJC-1295 bez DAC (MOD-GRF 1-29) – t½ ~30 minut, wymaga wielokrotnego dziennego podawania
• CJC-1295 z DAC – t½ 5,8-8,1 dnia, potencjalnie podawanie raz w tygodniu

CJC-1295 z DAC jest często porównywany z sekretogenami receptora ghreliny (GHS) takimi jak ipamorelin czy MK-677, które działają przez inny mechanizm (receptor GHS-R1a). Teoretycznie kombinacja GHRH + GHS może wykazywać synergię, choć dane kliniczne są ograniczone.

Profil bezpieczeństwa w badaniach

W opublikowanych badaniach klinicznych CJC-1295 był ogólnie dobrze tolerowany, szczególnie w dawkach 30-60 µg/kg. Raportowane zdarzenia niepożądane obejmowały:

Częste (dawkozależne):

• Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, ból)
• Nagłe zaczerwienienie twarzy (flushing)
• Bóle głowy
• Biegunka

Rzadsze:

• Senność i zmęczenie (stopień II WHO przy dawce 0,03 mg/kg u 1/2 badanych)
• Obrzęki obwodowe
• Parestezje

Nie raportowano poważnych zdarzeń niepożądanych w opublikowanych badaniach fazy I. Jeden zgon podczas badań fazy II był prawdopodobnie niezwiązany z leczeniem (bezobjawowa choroba wieńcowa).

CJC-1295 i inne analogi GHRH znajdują się na liście substancji zabronionych WADA (World Anti-Doping Agency) w sporcie.

Bibliografia – najnowsze badania naukowe

1. Teichman SL, Neale A, Lawrence B, et al. Prolonged Stimulation of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I Secretion by CJC-1295, a Long-Acting Analog of GH-Releasing Hormone, in Healthy Adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805. PubMed
2. Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-4797. PubMed
3. Alba M, Fintini D, Sagazio A, et al. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-E1294. PubMed
4. Sackmann-Sala L, Ding J, Frohman LA, Bhatti TR. Activation of the GH/IGF-1 axis by CJC-1295, a long-acting GHRH analog, results in serum protein profile changes in normal adult subjects. Growth Horm IGF Res. 2009;19(6):471-477. PMC
5. Memdouh Z, Thieme D, Keiler AM, et al. Advances in the detection of growth hormone releasing hormone synthetic analogs. Drug Test Anal. 2022;14(1):76-90. PubMed
6. Sigalos JT, Pastuszak AW. The Safety and Efficacy of Growth Hormone Secretagogues. Sex Med Rev. 2018;6(1):45-53. PubMed
7. Clemmons DR. Long-Acting Forms of Growth Hormone-Releasing Hormone and Growth Hormone: Effects in Normal Volunteers and Adults with Growth Hormone Deficiency. Horm Res. 2007;68(Suppl 5):178-181. PubMed
8. Thomas A, Thevis M, Delahaut P, et al. Mass spectrometric identification of degradation products of insulin and its long-acting analogues in human urine for doping control purposes. Anal Chem. 2007;79(6):2518-2524. PubMed
9. Holt RI, Sönksen PH. Growth hormone, IGF-I and insulin and their abuse in sport. Br J Pharmacol. 2008;154(3):542-556. PMC
10. Junnila RK, List EO, Berryman DE, et al. The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(6):366-376. PMC