Descripción del producto
¿Qué es CJC-1295 con DAC?
CJC-1295 con DAC (Drug Affinity Complex) es un análogo sintético de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH – Growth Hormone-Releasing Hormone), desarrollado por ConjuChem Biotechnologies. El nombre completo es DAC:GRF (Drug Affinity Complex:Growth Hormone-Releasing Factor).
El péptido es una versión modificada del fragmento GHRH(1-29), también conocido como sermorelin, con cuatro sustituciones de aminoácidos (D-Ala², Gln⁸, Ala¹⁵, Leu²⁷) que aumentan la resistencia a la degradación enzimática y con un grupo DAC añadido en el extremo C-terminal: una lisina con un enlazador maleimidopropionil unido. La secuencia es: H-Tyr-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Ser-Arg-Lys(Maleimidopropionyl)-NH₂.
Una característica clave de CJC-1295 es el complejo de unión a la albúmina (DAC): el grupo maleimidopropionil en la lisina C-terminal se une covalentemente al grupo tiol libre de la albúmina sérica endógena después de la inyección. Esta unión a la albúmina (t½ de la albúmina ≈20 días) prolonga drásticamente la vida media del péptido desde minutos (GHRH nativa) hasta 5,8-8,1 días en humanos.
Debe distinguirse claramente CJC-1295 con DAC de CJC-1295 sin DAC (también llamado Modified GRF 1-29 o MOD-GRF): esta segunda forma no contiene el grupo de unión a la albúmina y tiene una vida media corta (~30 minutos).
Mecanismo de acción
CJC-1295 actúa como agonista selectivo del receptor de GHRH (GHRH-R) en las células somatotropas del lóbulo anterior de la hipófisis:
Estimulación de la secreción de la hormona del crecimiento (GH) – La unión de CJC-1295 al receptor de GHRH activa la cascada de señalización cAMP/PKA, lo que conduce a la síntesis y liberación de la hormona del crecimiento (somatotropina) desde la hipófisis. A diferencia de la suplementación directa con GH, la estimulación por CJC-1295 preserva la pulsatilidad fisiológica de la secreción de GH, lo que se considera importante para muchos efectos biológicos de la hormona.
Estimulación prolongada por DAC – El complejo de unión a la albúmina proporciona una estimulación continua y de bajo nivel del receptor de GHRH durante muchos días después de una sola inyección. En estudios clínicos, una dosis única de CJC-1295 aumentó la concentración media de GH en plasma 2-10 veces durante 6 días o más.
Preservación de la pulsatilidad de GH – A pesar de la estimulación continua por GHRH, la secreción de GH conserva un carácter pulsátil, aunque con mayor amplitud de los pulsos y un nivel basal (trough) elevado. El análisis de un muestreo sanguíneo nocturno de 12 horas (cada 20 minutos) en hombres sanos mostró una pulsatilidad preservada con un aumento de 7,8 veces en los niveles interpulsátiles.
Aumento de IGF-1 – La estimulación del eje GH conduce a un aumento secundario de la concentración del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en el hígado y los tejidos periféricos. Después de una sola inyección de CJC-1295, la concentración de IGF-1 aumentó 1,5-3 veces y se mantuvo elevada durante 9-11 días. Después de dosis múltiples, los niveles de IGF-1 permanecieron elevados durante al menos 28 días.
Efecto acumulativo – La administración repetida de CJC-1295 mostró un efecto acumulativo en la estimulación de IGF-1, lo que sugiere la posibilidad de alcanzar un nivel estable y elevado con una dosificación regular.
Líneas de investigación científica
CJC-1295 fue objeto de estudios clínicos de fase I y II, principalmente en el contexto de su posible uso en la deficiencia de hormona del crecimiento y la lipodistrofia.
Estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos en adultos sanos
El estudio clave de Teichman et al. (2006) incluyó dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y de dosis crecientes en adultos sanos (21-61 años). En el primer estudio (28 días) se administraron dosis subcutáneas únicas; en el segundo (49 días), 2-3 dosis semanales o cada dos semanas. Los resultados mostraron:
- Aumento de GH dependiente de la dosis (2-10 veces) mantenido durante ≥6 días
- Aumento de IGF-1 (1,5-3 veces) mantenido durante 9-11 días
- Vida media de 5,8-8,1 días
- Efecto acumulativo con dosificación repetida
- Buena tolerancia a dosis de 30-60 µg/kg
Estudios sobre la pulsatilidad de GH
El estudio de Ionescu y Frohman (2006) analizó en detalle el efecto de CJC-1295 sobre la secreción pulsátil de GH. En hombres sanos (20-40 años) se realizó un muestreo sanguíneo nocturno de 12 horas antes y una semana después de la inyección de 60 o 90 µg/kg de CJC-1295. Se demostró una pulsatilidad preservada con:
- Aumento de la secreción media de GH
- Aumento marcado de los niveles basales (trough)
- Correlación entre el aumento del trough de GH y el aumento de IGF-1
Estudios en modelos animales de deficiencia de GHRH
En un modelo de ratón con inactivación del gen GHRH (GHRHKO), la administración diaria de CJC-1295 (2 µg) durante 5 semanas normalizó el peso corporal, la longitud corporal, la longitud del fémur y la tibia, así como la composición corporal (masa grasa y masa magra). El péptido también aumentó el RNA total de la hipófisis y el mRNA de la hormona del crecimiento, lo que sugería proliferación de células somatotropas. La misma dosis administrada cada 48 o 72 horas fue menos eficaz.
Estudios proteómicos
El análisis proteómico del suero de hombres sanos antes y después de la administración de CJC-1295 mostró cambios en 5 proteínas: disminución de la isoforma de apolipoproteína A1 y de transtiretina, y aumento de beta-hemoglobina y fragmentos de albúmina. Se observaron correlaciones entre algunas proteínas y el nivel de IGF-1, lo que sugiere posibles biomarcadores de la acción GH/IGF-1.
Estado del desarrollo clínico
CJC-1295 alcanzó la fase II de estudios clínicos en lipodistrofia y deficiencia de hormona del crecimiento, pero el desarrollo se interrumpió tras la muerte de uno de los participantes del estudio. El médico responsable evaluó que la causa más probable fue una enfermedad coronaria asintomática con ruptura de placa aterosclerótica, no relacionada con el tratamiento con CJC-1295. A pesar de esta evaluación, el programa de desarrollo no se reanudó.
Contexto científico
CJC-1295 representa una estrategia para prolongar la acción de péptidos terapéuticos mediante bioconjugación con proteínas endógenas (en este caso, albúmina). Se ha utilizado un enfoque similar en otros péptidos (p. ej., semaglutida que se une a la albúmina mediante acilación con un ácido graso).
En comparación con otros secretagogos de GH:
- GHRH nativa – t½ 7-10 minutos, requiere infusión continua o administración frecuente
- Sermorelin (GHRH 1-29) – t½ ~10-20 minutos, históricamente registrado para el tratamiento de la deficiencia de GH en niños (retirado por motivos de producción en 2008)
- Tesamorelin – GHRH modificada, aprobado por la FDA como Egrifta® para el tratamiento de la lipodistrofia asociada al HIV
- CJC-1295 sin DAC (MOD-GRF 1-29) – t½ ~30 minutos, requiere múltiples administraciones diarias
- CJC-1295 con DAC – t½ 5,8-8,1 días, administración potencialmente una vez por semana
CJC-1295 con DAC se compara a menudo con secretagogos del receptor de grelina (GHS) como ipamorelin o MK-677, que actúan mediante un mecanismo diferente (receptor GHS-R1a). Teóricamente, la combinación GHRH + GHS podría mostrar sinergia, aunque los datos clínicos son limitados.
Perfil de seguridad en estudios
En los estudios clínicos publicados, CJC-1295 fue generalmente bien tolerado, especialmente a dosis de 30-60 µg/kg. Los eventos adversos reportados incluyeron:
Frecuentes (dependientes de la dosis):
- Reacciones en el lugar de inyección (enrojecimiento, dolor)
- Rubor súbito facial (flushing)
- Dolores de cabeza
- Diarrea
Más raros:
- Somnolencia y fatiga (grado II de la OMS a una dosis de 0,03 mg/kg en 1/2 de los sujetos)
- Edema periférico
- Parestesias
No se reportaron eventos adversos graves en los estudios de fase I publicados. Una muerte durante los estudios de fase II probablemente no estuvo relacionada con el tratamiento (enfermedad coronaria asintomática).
CJC-1295 y otros análogos de GHRH se encuentran en la lista de sustancias prohibidas de la WADA (World Anti-Doping Agency) en el deporte.
Bibliografía – estudios científicos más recientes
- Teichman SL, Neale A, Lawrence B, et al. Prolonged Stimulation of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I Secretion by CJC-1295, a Long-Acting Analog of GH-Releasing Hormone, in Healthy Adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805. PubMed
- Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-4797. PubMed
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