Descripción del producto
¿Qué es LL-37?
LL-37 es el único péptido antimicrobiano de la familia de las catelicidinas presente en humanos, compuesto por 37 aminoácidos y que comienza con dos residuos de leucina (de ahí el nombre LL-37). La secuencia del péptido es LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES, y su nombre completo es péptido antimicrobiano catelicidina (CAMP, Cathelicidin Antimicrobial Peptide).
LL-37 se produce como parte del sistema inmunitario innato a partir de un precursor mayor - la proteína hCAP18 (human Cationic Antimicrobial Protein 18 kDa). La proteína precursora consta de un péptido señal, un dominio similar a la catelina y un fragmento C-terminal LL-37. El péptido LL-37 maduro se libera mediante escisión proteolítica por la proteinasa 3 en los neutrófilos o por proteasas serinas en los queratinocitos.
Desde el punto de vista estructural, LL-37 es un péptido anfipático - posee tanto regiones catiónicas (cargadas positivamente) como hidrofóbicas. En soluciones acuosas adopta una estructura α-helicoidal, crucial para su actividad biológica. Su masa molecular es de aproximadamente 4493 Da. La carga neta positiva (+6) permite interacciones con membranas bacterianas cargadas negativamente.
LL-37 se encuentra en muchas células, tejidos y fluidos corporales, incluidos neutrófilos, macrófagos, queratinocitos, células epiteliales de los tractos respiratorio y gastrointestinal, así como en el sudor, la leche materna y el fluido seminal. La expresión del péptido está regulada por la vitamina D, lo que vincula la suplementación con vitamina D con la inmunidad antimicrobiana.
Mecanismo de acción
Acción antimicrobiana - LL-37 muestra un amplio espectro de actividad contra bacterias Gram positivas y Gram negativas, hongos, virus y parásitos. El mecanismo implica la unión a los fosfolípidos cargados negativamente de la membrana celular microbiana, la inserción en la bicapa lipídica y la formación de poros o la desestabilización de la membrana. La selectividad hacia los patógenos se debe a diferencias en la composición lipídica de las membranas microbianas (más lípidos cargados negativamente) en comparación con las células de mamífero.
Actividad antibiofilm - LL-37 es capaz de destruir biofilms bacterianos preformados, lo que lo distingue de muchos antibióticos clásicos. El péptido impide la formación de biofilm al inhibir la adhesión bacteriana y alterar la comunicación intercelular (quorum sensing). Esta actividad es especialmente importante en el contexto de heridas crónicas infectadas.
Inmunomodulación - Además de la acción bactericida directa, LL-37 modula la respuesta inmunitaria mediante: quimiotaxis de neutrófilos, monocitos y linfocitos T, activación del receptor P2X7 e inducción de la liberación de IL-1β, inhibición de la activación de macrófagos por LPS mediante la neutralización de endotoxinas, y estimulación de la degranulación de mastocitos.
Promoción de la cicatrización de heridas - LL-37 favorece la cicatrización al estimular la proliferación y migración de queratinocitos, inducir angiogénesis mediante la estimulación de células endoteliales, inhibir la apoptosis de queratinocitos al aumentar la expresión de COX-2 y promover la reepitelización en modelos de heridas.
Inhibición de la apoptosis - Los estudios han demostrado que LL-37 protege a los queratinocitos de la apoptosis inducida por inhibidores de la topoisomerasa. Este efecto está mediado por el aumento de la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), una enzima implicada en la protección frente a la muerte celular.
Líneas de investigación científica
La investigación sobre LL-37 incluye sus posibles aplicaciones en el tratamiento de infecciones resistentes a los antibióticos, heridas crónicas y como adyuvante inmunitario.
Heridas crónicas infectadas
En el epitelio de las úlceras crónicas se observa un déficit de LL-37, mientras que en las heridas que cicatrizan normalmente el péptido se induce fuertemente. Los estudios in vivo han demostrado que la aplicación tópica de LL-37 sintético y recombinante aumentó la vascularización y la reepitelización de las heridas en ratones tratados con dexametasona. El péptido promovió la proliferación, la migración y la formación de estructuras tubulares por células endoteliales in vitro.
Úlceras diabéticas y biopelículas
Los pacientes con diabetes a menudo sufren úlceras crónicas en las extremidades inferiores infectadas con biopelícula bacteriana multispecie. LL-37 muestra tanto actividad antibiofilm frente a los principales patógenos (Pseudomonas, Staphylococcus) como propiedades cicatrizantes. La combinación de estos efectos convierte al péptido en un candidato atractivo para la terapia local de heridas diabéticas infectadas.
Desarrollo de análogos y derivados
Debido a los altos costes de producción, la potencial citotoxicidad a altas concentraciones y la inestabilidad proteolítica, se está realizando una investigación intensiva sobre análogos modificados de LL-37. Las estrategias incluyen: análogos acortados que conservan la actividad (por ejemplo, LL-37₁₇₋₂₉), retroanálgos con mayor estabilidad, modificaciones con aminoácidos D y péptidos cíclicos. Un estudio de 2025 (Voronko et al.) resume las principales estrategias para diseñar análogos de LL-37 con propiedades funcionales mejoradas.
Sistemas de liberación de nanopartículas
Se están desarrollando sistemas de administración de LL-37 a escala nanométrica que permiten una liberación dirigida, prolongan la vida media del péptido y reducen los efectos citotóxicos. La investigación incluye nanopartículas lipídicas, hidrogeles y membranas electrohiladas funcionalizadas.
Contexto científico
LL-37 pertenece a la familia más amplia de péptidos antimicrobianos (AMP), que constituyen un componente elemental del sistema inmunitario innato de todos los organismos multicelulares. Entre los AMP humanos se pueden mencionar los siguientes:
- Defensinas α y β - pequeños péptidos ricos en cisteína
- Histatinas - péptidos antifúngicos en la saliva
- Dermcidina - un péptido presente en el sudor
- LL-37 - la única catelicidina humana
LL-37 destaca entre los AMP por su multifuncionalidad - además de la acción antimicrobiana, cumple funciones inmunomoduladoras, quimiotácticas y regenerativas. Esta actividad pleiotrópica lo convierte en un candidato atractivo para una intervención terapéutica multifacética.
La relación entre la vitamina D y la expresión de LL-37 tiene importantes implicaciones clínicas. La deficiencia de vitamina D, común en la población, se correlaciona con una menor expresión de LL-37 y una mayor susceptibilidad a las infecciones. La suplementación con vitamina D aumenta la producción de LL-37, lo que puede explicar parte de los beneficios para la salud atribuidos a esta vitamina.
LL-37 también muestra actividad antiviral frente a virus envueltos y se está estudiando en el contexto de infecciones virales respiratorias. El péptido también ha sido objeto de investigación en el contexto de la COVID-19 debido a su potencial acción antiviral e inmunomoduladora.
Perfil de seguridad en los estudios
Tolerancia general - En estudios preclínicos y en estudios clínicos limitados, LL-37 ha mostrado un perfil de seguridad aceptable con una dosificación adecuada. El péptido es un componente natural del sistema inmunitario humano, lo que sugiere un perfil de seguridad favorable.
Citotoxicidad - A altas concentraciones (>25-50 μM), LL-37 puede mostrar citotoxicidad frente a células de mamífero, incluidos eritrocitos (hemólisis) y queratinocitos. Este efecto resulta de la unión inespecífica a las membranas celulares. Los análogos desarrollados buscan reducir la citotoxicidad manteniendo la actividad antimicrobiana.
Efectos proinflamatorios - Paradójicamente, LL-37 puede en algunos contextos intensificar la inflamación mediante la activación de mastocitos y la liberación de citocinas proinflamatorias. El péptido está sobreexpresado en la psoriasis, donde puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad mediante la activación de células dendríticas.
Estabilidad proteolítica - La principal limitación clínica es la rápida degradación de LL-37 por proteasas presentes en el entorno de la herida y en el plasma. Esto requiere el desarrollo de formas estabilizadas o sistemas de liberación.
Estatus regulatorio - LL-37 no está aprobado por la FDA ni por otras agencias reguladoras importantes como medicamento. Hay estudios clínicos en curso que evalúan preparados tópicos que contienen LL-37 o sus análogos en el tratamiento de heridas e infecciones. El péptido está disponible para fines de investigación.
Referencias – últimos estudios científicos
- Voronko OE et al. Antimicrobial Peptides of the Cathelicidin Family: Focus on LL-37 and Its Modifications. Int J Mol Sci. 2025;26(16):8103. PubMed
- Bhattacharjya S et al. LL-37: Structures, Antimicrobial Activity, and Influence on Amyloid-Related Diseases. Biomolecules. 2024;14(3):320. PMC
- Ramos R et al. Wound healing activity of the human antimicrobial peptide LL37. Peptides. 2011;32(7):1469-1476. PubMed
- van Hoek ML. The Human Cathelicidin Antimicrobial Peptide LL-37 as a Potential Treatment for Polymicrobial Infected Wounds. Front Immunol. 2013;4:143. PMC
- Heilborn JD et al. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium. J Invest Dermatol. 2003;120(3):379-389. PubMed
- Bandurska K et al. Unique features of human cathelicidin LL-37. Biofactors. 2015;41(5):289-300. PubMed
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- Tokumaru S et al. Induction of keratinocyte migration via transactivation of the epidermal growth factor receptor by the antimicrobial peptide LL-37. J Immunol. 2005;175(7):4662-4668. PubMed
- Overhage J et al. Human host defense peptide LL-37 prevents bacterial biofilm formation. Infect Immun. 2008;76(9):4176-4182. PMC
- Wang G et al. Design of Antimicrobial Peptides: Progress Made with Human Cathelicidin LL-37. Adv Exp Med Biol. 2019;1117:215-240. PubMed
