Descrizione del prodotto
Che cos'è MOTS-c?
MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the 12S rRNA-c) è un peptide unico e presente in natura composto da 16 aminoacidi (MRWQEMGYIFYPRKLR), scoperto nel 2015 dal team del Dr. Pinchas Cohen presso la University of Southern California. È il primo peptide segnale codificato dal DNA mitocondriale (mtDNA) anziché dal DNA nucleare.
Questo peptide appartiene a una classe di molecole biologicamente attive recentemente scoperta chiamata peptidi di origine mitocondriale (MDP - Mitochondrial-Derived Peptides), che include anche l'umanina. MOTS-c è codificato da un breve frame di lettura aperta (sORF) situato all'interno del gene mitocondriale 12S rRNA.
La scoperta di MOTS-c ha cambiato il paradigma di percezione dei mitocondri: da organelli "finali" responsabili solo della produzione di energia a regolatori attivi dei processi metabolici che comunicano con il nucleo cellulare e altri tessuti del corpo.
La concentrazione di MOTS-c nel plasma e nei tessuti (soprattutto nel muscolo scheletrico) diminuisce con l'età. Nei giovani, i livelli nel sangue sono più alti dell'11-21% rispetto alle persone di mezza età e agli anziani.
Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione di MOTS-c si basa su una comunicazione mito-nucleare unica e sull'attivazione di vie metaboliche chiave:
Attivazione della via AMPK – MOTS-c inibisce il ciclo del folato e la relativa biosintesi de novo delle purine, che porta all'accumulo di AICAR (ribonucleotide 5-aminoimidazolo-4-carbossammide), un attivatore endogeno della proteina attivata dalla chinasi AMP (AMPK). L'AMPK è il principale regolatore dell'omeostasi dell'energia cellulare, controllando l'assorbimento del glucosio, l'ossidazione degli acidi grassi e la biogenesi mitocondriale.
Traslocazione al nucleo – In condizioni di stress metabolico (ad esempio durante l'esercizio fisico, restrizione calorica, iperglicemia), MOTS-c viene traslocato dai mitocondri al nucleo cellulare in modo AMPK-dipendente. Nel nucleo, il peptide regola l'espressione genica legandosi ai fattori di trascrizione correlati all'ARE (elementi di risposta antiossidante), incluso NRF2.
Regolazione dell'espressione genica – MOTS-c influenza la trascrizione di oltre 1.000 geni legati al metabolismo, alla proteostasi, alla risposta allo stress e alla difesa antiossidante. Il peptide attiva l'espressione dei geni protettivi mitocondriali e inibisce i geni proinfiammatori.
Azione di tipo endocrino – MOTS-c funziona non solo a livello intracellulare, ma anche come fattore di segnalazione che agisce in modo paracrino ed endocrino. Il peptide è rilevabile nel plasma sanguigno e i suoi livelli aumentano dopo l'esercizio negli esseri umani.
Interazione tessuto-specifica – Uno studio del 2024 ha dimostrato che MOTS-c si lega direttamente alla proteina chinasi CK2α con effetti opposti in diversi tessuti: attivazione nel muscolo scheletrico (promozione della funzione muscolare) e inibizione nel tessuto adiposo (riduzione dell'accumulo di lipidi).
Indicazioni della ricerca scientifica
MOTS-c è oggetto di un'intensa ricerca preclinica come potenziale intervento mimetico dell'esercizio fisico e antietà.
Ricerca sul metabolismo del glucosio e sulla resistenza all'insulina
Una ricerca fondamentale condotta dal team di Cohen ha dimostrato che MOTS-c previene la resistenza all'insulina associata all'età e a una dieta ricca di grassi nei topi.La somministrazione del peptide (5 mg/kg/die) per 7 giorni ha migliorato la sensibilità all'insulina dell'intero organismo (indice GIR nel clamp euglicemico-iperinsulinemico), soprattutto nei muscoli scheletrici (IS-GDR). Nei topi anziani (12 mesi), MOTS-c ha ripristinato la sensibilità all'insulina ai livelli osservati nei topi giovani (3 mesi).
Ricerca sulla prestazione fisica e sull'invecchiamento muscolare
Uno studio fondamentale del 2021 (Reynolds et al., Nature Communications) ha dimostrato che MOTS-c ha aumentato significativamente le prestazioni fisiche nei topi giovani (2 mesi), di mezza età (12 mesi) e vecchi (22 mesi). La somministrazione intermittente di MOTS-c (3 volte a settimana) iniziata anche in età avanzata (23,5 mesi) ha migliorato la forza di presa, i parametri dell'andatura, le prestazioni del test del cammino e il controllo glicemico. Gli studi hanno dimostrato che negli esseri umani l'esercizio induce l'espressione endogena di MOTS-c nei muscoli scheletrici e nella circolazione.
Ricerca sull'obesità
In modelli di obesità indotta da una dieta ricca di grassi (60% di calorie provenienti dai grassi), la somministrazione di MOTS-c per 8 settimane (0,5 mg/kg/giorno) ha prevenuto l'aumento di peso e l'accumulo di tessuto adiposo. Il meccanismo prevedeva l'attivazione dell'AMPK e il miglioramento dell'ossidazione degli acidi grassi.
Ricerca sulle malattie metaboliche legate all'età
MOTS-c è studiato nel contesto di una serie di malattie associate all'invecchiamento: diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari (protezione dei cardiomiociti contro l'ischemia), osteoporosi, obesità postmenopausale e malattie neurodegenerative (incluso il morbo di Alzheimer). I polimorfismi del gene che codifica MOTS-c sono stati associati alla longevità nelle popolazioni umane.
Ricerca su fibrosi e malattie polmonari
L'ultima ricerca (2025) ha dimostrato che MOTS-c previene la fibrosi epatica indotta dal diabete attraverso la via Keap1-Nrf2-Smad2/3. Il peptide è anche in fase di studio nel contesto della disfunzione dei fibroblasti nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) legata all'età.
Studi clinici
CohBar Inc. ha sviluppato un analogo MOTS-c più stabile (CB4211) che è stato sottoposto a studi clinici di fase Ia/Ib nella steatoepatite non alcolica (NASH) e nell'obesità. Il preparato ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e segnali preliminari di efficacia nel ridurre il contenuto di grassi nel fegato.
Contesto scientifico
MOTS-c rappresenta un nuovo paradigma nella biologia mitocondriale e nella comunicazione intercellulare. La scoperta che i mitocondri, che hanno un proprio genoma separato, codificano peptidi di segnale attivi che regolano i processi metabolici in tutto il corpo apre nuove direzioni nella ricerca sull'invecchiamento e sulle malattie metaboliche.
Il peptide è definito "mimetico dell'esercizio" perché i suoi effetti metabolici (attivazione dell'AMPK, miglioramento della sensibilità all'insulina, stimolazione della biogenesi mitocondriale) assomigliano agli adattamenti indotti da un'attività fisica regolare. Inoltre, l'esercizio stesso induce il rilascio di MOTS-c endogeno.
Il calo dei livelli di MOTS-c con l'età è correlato allo sviluppo di resistenza all'insulina, sarcopenia e altre disfunzioni metaboliche legate all'età. Ciò suggerisce che le mutazioni del mtDNA che si accumulano durante l'invecchiamento possono portare a una ridotta produzione di peptidi protettivi, tra cui MOTS-c e umanina.
Profilo di sicurezza della ricerca
Negli studi preclinici, MOTS-c ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole senza effetti tossici osservati in un ampio intervallo di dosi. Il peptide è un componente naturale del corpo, che riduce potenzialmente il rischio di immunogenicità.
Negli studi clinici di fase I sull'analogo del CB4211 non sono stati segnalati eventi avversi gravi. Tuttavia, il profilo di sicurezza a lungo termine della somministrazione di MOTS-c esogeno negli esseri umani richiede ulteriori studi.
MOTS-c è nell'elenco delle sostanze monitorate dall'USADA (agenzia antidoping statunitense) per il suo potenziale di miglioramento delle prestazioni fisiche.
Bibliografia: ultime ricerche scientifiche
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- Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c è un regolatore codificato mitocondriale indotto dall'esercizio del declino fisico dipendente dall'età e dell'omeostasi muscolare. Nat Commun. 2021;12:470. PubMed
- Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. Il peptide MOTS-c codificato dai mitocondri si trasloca nel nucleo per regolare l'espressione genica nucleare in risposta allo stress metabolico. Cell Metab. 2018;28(3):516-524. PubMed
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