Semax

Produktbeschreibung

Was ist Semax?

Semax (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) ist ein synthetisches Heptapeptid, das am Institut für Molekulargenetik der Russischen Akademie der Wissenschaften in Zusammenarbeit mit dem W.W.-Zakusow-Institut für Pharmakologie entwickelt wurde. Das Peptid ist ein Analogon des ACTH(4-10)-Fragments (adrenokortikotropes Hormon), modifiziert durch die Zugabe des C-terminalen Tripeptids Pro-Gly-Pro (PGP), um die metabolische Stabilität zu erhöhen.

Semax bewahrt die neurotrophen Eigenschaften von natürlichem ACTH, während es dessen hormonelle Wirkung auf die Nebennierenrinde nicht besitzt. Das ACTH(4-7)-Fragment (Met-Glu-His-Phe) ist die minimale Sequenz, die für kognitive Effekte verantwortlich ist, während das C-terminale Tripeptid PGP Resistenz gegen Peptidasen verleiht und die Wirkungsdauer in Tiermodellen von Minuten auf 20-24 Stunden verlängert.

In Russland ist Semax ein registriertes Arzneimittel, das in der Behandlung von Schlaganfall, vaskulärer Enzephalopathie, kognitiven Störungen, Sehnervenerkrankungen und als Immunmodulator eingesetzt wird. Das Peptid ist hauptsächlich als nasale Lösung (0,1 % und 1 %) erhältlich.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Semax ist multifaktoriell und umfasst Effekte auf neurotrophe Systeme, Neurotransmittersysteme und die Genexpression:

Modulation des BDNF/TrkB-Systems – Semax erhöht deutlich die Spiegel des brain-derived neurotrophic factor (BDNF) und seines Rezeptors TrkB im Hippocampus. Eine einmalige Anwendung von Semax (50 µg/kg) bei Ratten verursachte einen maximalen 1,4-fachen Anstieg des BDNF-Proteins, einen 1,6-fachen Anstieg der TrkB-Phosphorylierung (Rezeptoraktivierung), einen 3-fachen Anstieg der BDNF-Exon-III-mRNA und einen 2-fachen Anstieg der TrkB-mRNA. BDNF ist entscheidend für synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis.

Aktivierung dopaminerger und serotonerger Systeme – Semax aktiviert die monoaminergen Systeme des Gehirns. Das Peptid erhöht die 5-HIAA-Spiegel (ein Serotoninmetabolit) im Striatum um 25 % im Gewebe und um bis zu 180 % in der extrazellulären Flüssigkeit innerhalb von 1-4 Stunden nach der Verabreichung. Semax selbst verändert den Dopaminspiegel nicht, verstärkt jedoch die Effekte von D-Amphetamin auf den extrazellulären Dopaminspiegel und die lokomotorische Aktivität dramatisch.

Regulation der Genexpression – Transkriptomische Studien haben gezeigt, dass Semax unter ischämischen Bedingungen die Expression von mehr als 1500 Genen im Gehirn beeinflusst. Das Peptid moduliert Gene, die mit Folgendem zusammenhängen:

• Immunantwort (Aktivierung der Antigenpräsentation, Interferon-Wege)
• Gefäßsystem (Angiogenese, VEGF und seine Rezeptoren)
• Neuroprotektion (neurotrophe Faktoren, Überlebenswege)
• Neurotransmission (Rezeptoren, Transporter, Syntheseenzyme)

Immunmodulatorische Wirkung – Semax beeinflusst die Aktivität von Mikroglia und Zellen des Immunsystems im ZNS. Unter ischämischen Bedingungen verstärkt das Peptid die Expression von Chemokin- und Immunglobulin-Genen und moduliert so die neuroimmunologische Antwort auf Verletzungen.

Kupferchelation und anti-amyloide Wirkung – Semax bildet stabile Komplexe mit Cu²⁺-Ionen, was die kupferabhängige Aggregation des β-Amyloid-Proteins (Aβ) hemmen kann. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Semax die Bildung amyloider Fibrillen verzögert und Neuroblastomzellen vor der Neurotoxizität von Aβ-Oligomeren schützt.

Wissenschaftliche Forschungsrichtungen

Semax ist Gegenstand umfangreicher präklinischer Forschung und begrenzter klinischer Studien, hauptsächlich in Russland und den Ländern der ehemaligen UdSSR.

Forschung zu Schlaganfall und Ischämie

Semax ist in Russland für die Anwendung in der akuten Phase des ischämischen Schlaganfalls registriert. Studien in Tiermodellen (pMCAO – permanente Okklusion der mittleren Hirnarterie; tMCAO – transient) zeigten die neuroprotektiven Wirkungen des Peptids. Die RNA-Seq-Analyse identifizierte 394 differentiell exprimierte Gene (DEGs) in den Gehirnen von Ratten, die 24 Stunden nach tMCAO mit Semax behandelt wurden, im Vergleich zu Kochsalzlösung. Semax unterdrückte die Expression von Genen, die mit Entzündungsprozessen assoziiert sind, und aktivierte Gene, die mit der Neurotransmission zusammenhängen, wodurch das allein durch Ischämie induzierte Expressionsmuster umgekehrt wurde.

Nootrope und kognitive Studien

In Tierstudien verbesserte Semax Lernen und Gedächtnis, gemessen mit dem Test des konditionierten Vermeidens. Mit Semax behandelte Ratten zeigten einen deutlichen Anstieg der Anzahl konditionierter Vermeidungsreaktionen. Dieser Effekt korrelierte mit der Aktivierung des BDNF/TrkB-Systems im Hippocampus. Bei gesunden Menschen (Pilotstudie, n=24) verbesserte eine intranasale 1%-Semax-Lösung (Gesamtdosis 1,2 mg) Aufmerksamkeit und Kurzzeitgedächtnis und führte zu EEG-Veränderungen, die denen anderer neuroprotektiver Arzneimittel ähnelten.

Studien zur Alzheimer-Krankheit

Aufgrund von Semax’ Fähigkeit, Kupfer zu chelatieren und die Aβ-Aggregation zu hemmen, wird das Peptid als potenzieller Kandidat für die Prävention und Behandlung der Alzheimer-Krankheit untersucht. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Semax:

• Die Bildung von Aβ1-40-Fibrillen hemmt
• Cu²⁺-Ionen sequestriert und so die Bildung von Aβ:Cu²⁺-Komplexen verhindert
• Die Insertion präfibrillärer Aβ-Spezies in Modellmembranen verzögert
• SH-SY5Y-Neuroblastomzellen vor der Zytotoxizität von Aβ1-42-Oligomeren schützt

Studien zur Parkinson-Krankheit

In einem Rattenmodell der Parkinson-Krankheit (MPTP-Injektion) verbesserten vier tägliche intranasale Dosen von Semax einige Verhaltensaspekte, obwohl die Ergebnisse gemischt waren.

Studien zu anderen neurologischen Zuständen

Semax wird in Russland für Folgendes untersucht und klinisch verwendet:

• Zirkulatorische Enzephalopathie
• Sehnervatrophie
• Neurologische Störungen bei Neugeborenen
• Angst- und depressive Zustände (anxiolytische und antidepressive Effekte in Tiermodellen)

Studien zur VEGF-Genexpression

Die Analyse der Wirkungen von Semax und seines C-terminalen Fragments PGP auf die Expression von Genen der VEGF-Familie (Vegf-a, Vegf-b, Vegf-c, Vegf-d, Plgf) und ihrer Rezeptoren (Vegfr-1, Vegfr-2, Vegfr-3) zeigte eine Modulation der Angiogenesewege unter Bedingungen zerebraler Ischämie.

Wissenschaftlicher Kontext

Semax steht in der Tradition der Forschung an Melanocortin-Peptiden und ACTH-Fragmenten als neurotrophen Faktoren. In den 1950er-Jahren wurde entdeckt, dass ACTH kognitive Effekte unabhängig von seiner hormonellen Wirkung ausüben kann. Weitere Forschung an ACTH-Fragmenten führte zur Identifizierung von ACTH(4-10) als minimaler neurotropher Sequenz.

Die Modifikation des C-Terminus mit dem PGP-Tripeptid war entscheidend für die Schaffung eines Arzneimittels mit praktischem Nutzen – native ACTH-Fragmente haben eine Halbwertszeit von Minuten, während Semax 20-24 Stunden wirkt.

Im Vergleich zu anderen nootropen Peptiden:

• Selank – ein Tuftsin-Analogon, hauptsächlich anxiolytische Wirkung über das GABAerge System
• Semax – ein ACTH-Analogon, hauptsächlich nootrope und neuroprotektive Wirkung über das BDNF/Neurotrophin-System

Diese beiden Peptide werden manchmal zusammen verwendet, da ihre Mechanismen komplementär sind – Semax für kognitive Funktionen und Neuroprotektion, Selank für Stimmungsregulation und Angstabbau.

Sicherheitsprofil in Studien

In veröffentlichten Studien zeigte Semax ein günstiges Sicherheitsprofil mit minimalen Nebenwirkungen:

Berichtete unerwünschte Ereignisse (selten):

• Allergische Reaktionen (~4,4 % der Patienten in einer russischen Studie)
• Erhöhte Blutzuckerwerte bei Diabetikern (~7,4 %)
• Lokale Reizung der Nasenschleimhaut

Keine typischen Nebenwirkungen:

• Keine hormonelle Wirkung (im Gegensatz zu ACTH)
• Kein Einfluss auf die hypothalamisch-hypophysär-adrenale Achse
• Keine Abhängigkeit oder Toleranz
• Keine Sedierung oder Koordinationsstörungen

Allerdings stammen die meisten Daten aus russischen Studien, und die englischsprachige wissenschaftliche Literatur ist begrenzt. Das Langzeitsicherheitsprofil in westlichen Populationen wurde noch nicht vollständig untersucht.

Literatur – neueste wissenschaftliche Studien

1. Medvedeva EV, Dmitrieva VG, Povarova OV, et al. The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis. BMC Genomics. 2014;15:228. PMC
2. Dolotov OV, Karpenko EA, Seredenina TS, et al. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. J Neurochem. 2006;97 Suppl 1:82-86. PubMed
3. Dergunova LV, Filippenkov IB, Stavchansky VV, et al. Novel Insights into the Protective Properties of ACTH(4-7)PGP (Semax) Peptide at the Transcriptome Level Following Cerebral Ischaemia–Reperfusion in Rats. Genes. 2020;11(6):681. MDPI
4. Inozemtseva LS, Karpenko EA, Dolotov OV, et al. Semax, an ACTH(4-10) analogue with nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents. Neurochem Res. 2008;33(2):210-215. PubMed
5. La Manna S, Di Natale C, Florio D, Marasco D. Semax, a Synthetic Regulatory Peptide, Affects Copper-Induced Abeta Aggregation and Amyloid Formation in Artificial Membrane Models. ACS Chem Neurosci. 2022;13(4):486-496. PMC
6. Kaplan AY, Kochetova AG, Nezavibathko VN, et al. Synthetic ACTH Analogue Semax Displays Nootropic-like Activity in Humans. Neurosci Res Commun. 1996;19:115-123. ResearchGate
7. Kolomin TA, Agapova TY, Agniullin YV, et al. Transcriptomic response of rat hippocampus and spleen cells to single and chronic administration of the peptide Selank. Dokl Biochem Biophys. 2010;430:5-6. PubMed
8. Dmitrieva VG, Povarova OV, Skvortsova VI, et al. Semax and Pro-Gly-Pro activate the transcription of neurotrophins and their receptor genes after cerebral ischemia. Cell Mol Neurobiol. 2010;30(5):71-79. PubMed
9. Gusev EI, Skvortsova VI, Chukanova EI. Semax in prevention of disease progress and development of exacerbations in patients with cerebrovascular insufficiency. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005;105(2):35-40. PubMed
10. Kolomin T, Shadrina M, Slominskii P, et al. A new generation of drugs: synthetic peptides based on natural regulatory peptides. Neurosci Behav Physiol. 2013;43(9):1108-1115. PubMed