Semax

Descrizione del prodotto

Cos'è Semax?

Semax (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) è un eptapeptide sintetico sviluppato presso l'Istituto di genetica molecolare dell'Accademia russa delle scienze in collaborazione con l'Istituto di farmacologia. W.W. Zakusowa. Il peptide è un analogo di un frammento di ACTH (4-10) (ormone adrenocorticotropo), modificato mediante l'aggiunta del tripeptide C-terminale Pro-Gly-Pro (PGP) per aumentare la stabilità metabolica.

Semax conserva le proprietà neurotrofiche dell'ACTH nativo, ma è privo del suo effetto ormonale sulla corteccia surrenale. Il frammento ACTH(4-7) (Met-Glu-His-Phe) costituisce la sequenza minima responsabile degli effetti cognitivi, mentre il tripeptide C-terminale PGP fornisce resistenza alle peptidasi ed estende la durata dell'azione da minuti a 20-24 ore nei modelli animali.

In Russia, Semax è un farmaco registrato utilizzato nel trattamento dell'ictus, dell'encefalopatia vascolare, dei disturbi cognitivi, dei disturbi del nervo ottico e come immunomodulatore. Il peptide è disponibile principalmente sotto forma di soluzione intranasale (0,1% e 1%).

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di Semax è multidirezionale e include effetti sui sistemi neurotrofici e neurotrasmettitori e sull'espressione genica:

Modulazione del sistema BDNF/TrkB – Semax aumenta significativamente i livelli del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e del suo recettore TrkB nell'ippocampo. Una singola applicazione di Semax (50 µg/kg) nei ratti ha prodotto un aumento massimo di 1,4 volte della proteina BDNF, un aumento di 1,6 volte della fosforilazione di TrkB (attivazione del recettore), un aumento di 3 volte dell'mRNA dell'esone III di BDNF e un aumento di 2 volte dell'mRNA di TrkB. Il BDNF è fondamentale per la plasticità sinaptica, l'apprendimento e la memoria.

Attivazione dei sistemi dopaminergici e serotoninergici – Semax attiva i sistemi monoaminergici del cervello. Il peptide aumenta i livelli striatali di 5-HIAA (un metabolita della serotonina) del 25% nei tessuti e fino al 180% nel liquido extracellulare entro 1-4 ore dalla somministrazione. Semax di per sé non modifica i livelli di dopamina, ma migliora notevolmente gli effetti della D-anfetamina sui livelli di dopamina extracellulare e sull'attività locomotoria.

Regolazione dell'espressione genica – Studi trascrittomici hanno dimostrato che Semax influenza l'espressione di oltre 1.500 geni nel cervello in condizioni ischemiche. Il peptide modula i geni correlati a:

• Risposta immunitaria (attivazione della presentazione dell'antigene, vie dell'interferone)
• Sistema vascolare (angiogenesi, VEGF e suoi recettori)
• Neuroprotezione (fattori neurotrofici, vie di sopravvivenza)
• Neurotrasmissione (recettori, trasportatori, enzimi di sintesi)

Effetto immunomodulatore – Semax influenza l'attività della microglia e delle cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale. In condizioni ischemiche, il peptide migliora l'espressione dei geni delle chemochine e delle immunoglobuline, modulando la risposta neuroimmune alla lesione.

Chelazione del rame ed effetto anti-amiloide – Semax forma complessi stabili con ioni Cu²⁺, che possono inibire l'aggregazione rame-dipendente della proteina β-amiloide (Aβ). Studi in vitro hanno dimostrato che Semax ritarda la formazione di fibre amiloidi e protegge le cellule di neuroblastoma dalla neurotossicità degli oligomeri Aβ.

Indicazioni della ricerca scientifica

Semax è oggetto di un'ampia ricerca preclinica e di studi clinici limitati, principalmente in Russia e nei paesi dell'ex Unione Sovietica.

Test su ictus e ischemia

Semax è registrato in Russia per l'uso nella fase acuta dell'ictus ischemico. Studi su modelli animali (pMCAO - occlusione permanente dell'arteria cerebrale media; tMCAO - transitorio) hanno dimostrato l'effetto neuroprotettivo del peptide. L'analisi RNA-Seq ha identificato 394 geni espressi in modo differenziale (DEG) nel cervello dei ratti trattati con Semax 24 ​​ore dopo tMCAO rispetto alla soluzione salina. Semax ha inibito l'espressione di geni legati ai processi infiammatori e attivato geni legati alla neurotrasmissione, invertendo il modello di espressione indotto dall'ischemia stessa.

Ricerca nootropica e cognitiva

Negli studi sugli animali, Semax ha migliorato l'apprendimento e la memoria, come misurato dal test di evitamento condizionato. I ratti trattati con Semax hanno mostrato un marcato aumento nel numero di risposte di evitamento condizionato. Questo effetto era correlato all'attivazione del sistema BDNF/TrkB nell'ippocampo. Negli esseri umani sani (studio pilota, n=24), la soluzione intranasale di Semax all'1% (dose totale 1,2 mg) ha migliorato l'attenzione e la memoria a breve termine e ha indotto cambiamenti nell'EEG simili ad altri farmaci neuroprotettivi.

Ricerca sul morbo di Alzheimer

Grazie alla capacità di Semax di chelare il rame e inibire l'aggregazione di Aβ, il peptide viene studiato come potenziale candidato nella prevenzione e nel trattamento del morbo di Alzheimer. Studi in vitro hanno dimostrato che Semax:

• Inibisce la formazione di fibre Aβ1-40
• Sequestra gli ioni Cu²⁺, prevenendo la formazione di complessi Aβ:Cu²⁺
• Ritarda l'inserimento delle specie Aβ prefibrillari nelle membrane del modello
• Protegge le cellule di neuroblastoma SH-SY5Y dalla citotossicità degli oligomeri Aβ1-42

Ricerca sulla malattia di Parkinson

In un modello di ratto della malattia di Parkinson (iniezione MPTP), quattro somministrazioni giornaliere di Semax intranasale hanno migliorato alcuni aspetti comportamentali, sebbene i risultati fossero contrastanti.

Test in altre condizioni neurologiche

Semax è in fase di studio e utilizzo clinico in Russia in:

• Encefalopatia circolatoria
• Atrofia del nervo ottico
• Disturbi neurologici nei neonati
• Ansia e depressione (effetti ansiolitici e antidepressivi nei modelli animali)

Studi sull'espressione genica VEGF

L'analisi dell'influenza di Semax e del suo frammento PGP C-terminale sull'espressione dei geni della famiglia VEGF (Vegf-a, Vegf-b, Vegf-c, Vegf-d, Plgf) e dei loro recettori (Vegfr-1, Vegfr-2, Vegfr-3) ha mostrato una modulazione delle vie dell'angiogenesi in condizioni di ischemia cerebrale.

Contesto scientifico

Semax fa parte della tradizione di ricerca sui peptidi di melanocortina e sui frammenti di ACTH come fattori neurotrofici. Negli anni '50 si scoprì che l'ACTH poteva esercitare effetti cognitivi indipendenti dall'azione ormonale. Ulteriori ricerche sui frammenti di ACTH hanno portato all'identificazione dell'ACTH (4-10) come sequenza neurotropica minima.

La modifica del terminale C del tripeptide PGP è stata fondamentale per creare un farmaco con utilità pratica: i frammenti nativi di ACTH hanno un'emivita di minuti, mentre Semax funziona per 20-24 ore.

Rispetto ad altri peptidi nootropici:

• Selank – analogo della tubftsina, principalmente effetto ansiolitico tramite il sistema GABAergico
• Semax – Analogo dell'ACTH, principalmente effetti nootropici e neuroprotettivi attraverso il sistema BDNF/neurotrofine

Questi due peptidi vengono talvolta utilizzati insieme per meccanismi complementari: Semax per la funzione cognitiva e la neuroprotezione, Selank per la regolazione dell'umore e la riduzione dell'ansia.

Profilo di sicurezza della ricerca

Negli studi pubblicati, Semax ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole con effetti collaterali minimi:

Eventi avversi segnalati (rari):

• Reazioni allergiche (~4,4% dei pazienti in uno studio russo)
• Aumento dei livelli di glucosio nel sangue nei diabetici (~7,4%)
• Irritazione locale della mucosa nasale

Nessun effetto collaterale comune:

• Nessun effetto ormonale (a differenza dell'ACTH)
• Nessun effetto sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene
• Nessuna dipendenza o tolleranza
• Nessuna sedazione o coordinazione compromessa

Tuttavia, la maggior parte dei dati proviene da studi russi e la letteratura scientifica in lingua inglese è limitata. Il profilo di sicurezza a lungo termine nelle popolazioni occidentali non è stato completamente studiato.

Bibliografia: ultime ricerche scientifiche

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