Semax

Описание товара

Что такое Semax?

Semax (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) - это синтетический гептапептид, разработанный в Институте молекулярной генетики Российской академии наук в сотрудничестве с Институтом фармакологии им. В.В. Закусова. Пептид является аналогом фрагмента ACTH(4-10) (адренокортикотропного гормона), модифицированным путем добавления C-концевого трипептида Pro-Gly-Pro (PGP) для повышения метаболической стабильности.

Semax сохраняет нейротрофические свойства нативного ACTH, при этом лишен его гормонального действия на кору надпочечников. Фрагмент ACTH(4-7) (Met-Glu-His-Phe) представляет собой минимальную последовательность, ответственную за когнитивные эффекты, тогда как C-концевой трипептид PGP обеспечивает устойчивость к пептидазам и продлевает время действия с минут до 20-24 часов в животных моделях.

В России Semax является зарегистрированным лекарственным средством, применяемым в терапии инсульта, сосудистой энцефалопатии, когнитивных нарушений, зрительного нерва, а также как иммуномодулятор. Пептид доступен главным образом в форме назального раствора (0,1% и 1%).

Механизм действия

Механизм действия Semax является многокомпонентным и включает влияние на нейротрофические и нейромедиаторные системы, а также на экспрессию генов:

Модуляция системы BDNF/TrkB – Semax значительно повышает уровни нейротрофического фактора мозга (BDNF) и его рецептора TrkB в гиппокампе. Однократное применение Semax (50 µg/kg) у крыс вызывало максимальное 1,4-кратное увеличение белка BDNF, 1,6-кратное увеличение фосфорилирования TrkB (активации рецептора), 3-кратное увеличение мРНК экзона III BDNF и 2-кратное увеличение мРНК TrkB. BDNF имеет ключевое значение для синаптической пластичности, обучения и памяти.

Активация дофаминергической и серотонинергической систем – Semax активирует моноаминергические системы мозга. Пептид повышает уровень 5-HIAA (метаболита серотонина) в полосатом теле на 25% в ткани и до 180% во внеклеточной жидкости в течение 1-4 часов после введения. Сам Semax не изменяет уровень дофамина, но резко усиливает эффекты D-амфетамина на внеклеточный уровень дофамина и локомоторную активность.

Регуляция экспрессии генов – Транскриптомные исследования показали, что Semax влияет на экспрессию более 1500 генов в мозге в условиях ишемии. Пептид модулирует гены, связанные с:

• Иммунным ответом (активация презентации антигена, интерфероновые пути)
• Сосудистой системой (ангиогенез, VEGF и его рецепторы)
• Нейропротекцией (нейротрофические факторы, пути выживания)
• Нейротрансмиссией (рецепторы, транспортеры, ферменты синтеза)

Иммуномодулирующее действие – Semax влияет на активность микроглии и клеток иммунной системы в ЦНС. В условиях ишемии пептид усиливает экспрессию генов хемокинов и иммуноглобулинов, модулируя нейроиммунный ответ на повреждение.

Хелатирование меди и антиамилоидное действие – Semax образует стабильные комплексы с ионами Cu²⁺, что может ингибировать медь-зависимую агрегацию белка β-амилоида (Aβ). Исследования in vitro показали, что Semax замедляет образование амилоидных фибрилл и защищает клетки нейробластомы от нейротоксичности олигомеров Aβ.

Направления научных исследований

Semax является предметом обширных доклинических и ограниченных клинических исследований, главным образом в России и странах бывшего СССР.

Исследования при инсульте и ишемии

Semax зарегистрирован в России для применения в острой фазе ишемического инсульта. Исследования на животных моделях (pMCAO – постоянная окклюзия средней мозговой артерии; tMCAO – транзиторная) показали нейропротективное действие пептида. Анализ RNA-Seq выявил 394 дифференциально экспрессируемых гена (DEGs) в мозге крыс, леченных Semax через 24 часа после tMCAO, по сравнению с физиологическим раствором. Semax подавлял экспрессию генов, связанных с воспалительными процессами, и активировал гены, связанные с нейротрансмиссией, - обращая вспять паттерн экспрессии, индуцированный самой ишемией.

Ноотропные и когнитивные исследования

В исследованиях на животных Semax улучшал обучение и память, измеряемые тестом условного избегания. Крысы, получавшие Semax, демонстрировали выраженный рост числа реакций условного избегания. Этот эффект коррелировал с активацией системы BDNF/TrkB в гиппокампе. У здоровых людей (пилотное исследование, n=24) назальный 1% раствор Semax (общая доза 1,2 mg) улучшал внимание и кратковременную память и вызывал изменения в EEG, похожие на другие нейропротективные препараты.

Исследования при болезни Альцгеймера

Благодаря способности Semax хелатировать медь и ингибировать агрегацию Aβ, пептид изучается как потенциальный кандидат для профилактики и лечения болезни Альцгеймера. Исследования in vitro показали, что Semax:

• Ингибирует образование фибрилл Aβ1-40
• Секвестрирует ионы Cu²⁺, предотвращая образование комплексов Aβ:Cu²⁺
• Замедляет внедрение префибриллярных форм Aβ в модельные мембраны
• Защищает клетки нейробластомы SH-SY5Y от цитотоксичности олигомеров Aβ1-42

Исследования при болезни Паркинсона

В модели болезни Паркинсона у крыс (инъекция MPTP) четыре ежедневных назальных введения Semax улучшали некоторые поведенческие аспекты, хотя результаты были неоднозначными.

Исследования при других неврологических состояниях

Semax изучается и применяется клинически в России при:

• Дисциркуляторной энцефалопатии
• Атрофии зрительного нерва
• Неврологических нарушениях у новорожденных
• Тревожных и депрессивных состояниях (анксиолитические и антидепрессивные эффекты в животных моделях)

Исследования экспрессии генов VEGF

Анализ влияния Semax и его C-концевого фрагмента PGP на экспрессию генов семейства VEGF (Vegf-a, Vegf-b, Vegf-c, Vegf-d, Plgf) и их рецепторов (Vegfr-1, Vegfr-2, Vegfr-3) показал модуляцию путей ангиогенеза в условиях ишемии мозга.

Научный контекст

Semax вписывается в традицию исследований меланокортиновых пептидов и фрагментов ACTH как нейротропных факторов. В 1950-х годах было обнаружено, что ACTH может оказывать когнитивные эффекты независимо от гормонального действия. Дальнейшие исследования фрагментов ACTH привели к идентификации ACTH(4-10) как минимальной нейротропной последовательности.

Модификация C-конца трипептидом PGP была ключевой для создания препарата с практической полезностью – нативные фрагменты ACTH имеют период полувыведения в пределах минут, тогда как Semax действует 20-24 часа.

По сравнению с другими ноотропными пептидами:

• Selank – аналог туфсина, главным образом анксиолитическое действие через ГАМК-ергическую систему
• Semax – аналог ACTH, главным образом ноотропное и нейропротективное действие через систему BDNF/нейротрофинов

Эти два пептида иногда применяются совместно благодаря комплементарным механизмам – Semax для когнитивных функций и нейропротекции, Selank для регуляции настроения и снижения тревоги.

Профиль безопасности в исследованиях

В опубликованных исследованиях Semax демонстрировал благоприятный профиль безопасности с минимальными нежелательными явлениями:

Сообщаемые нежелательные явления (редкие):

• Аллергические реакции (~4,4% пациентов в одном российском исследовании)
• Повышение уровня глюкозы в крови у диабетиков (~7,4%)
• Местное раздражение слизистой носа

Отсутствие типичных побочных эффектов:

• Отсутствие гормонального действия (в отличие от ACTH)
• Отсутствие влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось
• Отсутствие зависимости или толерантности
• Отсутствие седации или нарушений координации

Однако большинство данных получено из российских исследований, а англоязычная научная литература ограничена. Долгосрочный профиль безопасности в западных популяциях не был полностью изучен.

Библиография – последние научные исследования

1. Medvedeva EV, Dmitrieva VG, Povarova OV, et al. The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis. BMC Genomics. 2014;15:228. PMC
2. Dolotov OV, Karpenko EA, Seredenina TS, et al. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. J Neurochem. 2006;97 Suppl 1:82-86. PubMed
3. Dergunova LV, Filippenkov IB, Stavchansky VV, et al. Novel Insights into the Protective Properties of ACTH(4-7)PGP (Semax) Peptide at the Transcriptome Level Following Cerebral Ischaemia–Reperfusion in Rats. Genes. 2020;11(6):681. MDPI
4. Inozemtseva LS, Karpenko EA, Dolotov OV, et al. Semax, an ACTH(4-10) analogue with nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents. Neurochem Res. 2008;33(2):210-215. PubMed
5. La Manna S, Di Natale C, Florio D, Marasco D. Semax, a Synthetic Regulatory Peptide, Affects Copper-Induced Abeta Aggregation and Amyloid Formation in Artificial Membrane Models. ACS Chem Neurosci. 2022;13(4):486-496. PMC
6. Kaplan AY, Kochetova AG, Nezavibathko VN, et al. Synthetic ACTH Analogue Semax Displays Nootropic-like Activity in Humans. Neurosci Res Commun. 1996;19:115-123. ResearchGate
7. Kolomin TA, Agapova TY, Agniullin YV, et al. Transcriptomic response of rat hippocampus and spleen cells to single and chronic administration of the peptide Selank. Dokl Biochem Biophys. 2010;430:5-6. PubMed
8. Dmitrieva VG, Povarova OV, Skvortsova VI, et al. Semax and Pro-Gly-Pro activate the transcription of neurotrophins and their receptor genes after cerebral ischemia. Cell Mol Neurobiol. 2010;30(5):71-79. PubMed
9. Gusev EI, Skvortsova VI, Chukanova EI. Semax in prevention of disease progress and development of exacerbations in patients with cerebrovascular insufficiency. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005;105(2):35-40. PubMed
10. Kolomin T, Shadrina M, Slominskii P, et al. A new generation of drugs: synthetic peptides based on natural regulatory peptides. Neurosci Behav Physiol. 2013;43(9):1108-1115. PubMed