Descrizione del prodotto
Che cos'è la tirzepatide?
La tirzepatide (LY3298176) è un peptide di ricerca innovativo sviluppato dalla società Eli Lilly, rappresentante di una nuova classe di composti incretinici. È il primo agonista duale dei recettori GIP e GLP-1 nella storia (il cosiddetto „twincretin”), che attiva simultaneamente due vie metaboliche chiave: il recettore del peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1).
Questo peptide sintetico è composto da 39 amminoacidi ed è stato progettato sulla base dello scheletro del GIP con l'aggiunta di modifiche strutturali. Grazie all'acilazione con un gruppo di acido grasso C20 legante l'albumina, la tirzepatide è caratterizzata da un'emivita prolungata di circa 5 giorni, il che consente la somministrazione una volta alla settimana negli studi clinici.
A differenza dei precedenti agonisti del GLP-1 (come il semaglutide), la tirzepatide mostra un profilo d'azione non uniforme – la maggiore attività verso il recettore GIP, con un'ulteriore azione GLP-1 caratterizzata da biased agonism che favorisce la segnalazione cAMP rispetto al reclutamento di β-arrestina.
Meccanismo d'azione
La tirzepatide è caratterizzata da un meccanismo d'azione unico e duale che comprende due vie chiave degli ormoni incretinici:
Attivazione del recettore GIP – La tirzepatide mostra una forte attività verso il recettore GIP, paragonabile all'ormone nativo GIP(1-42). Il GIP è un peptide secreto dalle cellule K del duodeno e dell'intestino tenue in risposta all'assunzione di cibo. L'attivazione di questo recettore influenza la funzione delle cellule β pancreatiche, il metabolismo lipidico e l'azione nel sistema nervoso centrale (SNC) e nel tessuto adiposo.
Attivazione del recettore GLP-1 con biased agonism – Verso il recettore GLP-1, la tirzepatide mostra una potenza circa 18 volte inferiore rispetto al GLP-1 nativo (7-36), ma presenta proprietà di segnalazione uniche. Il peptide favorisce la generazione di cAMP rispetto al reclutamento di β-arrestina, il che può spiegare il diverso profilo clinico rispetto agli agonisti selettivi del GLP-1.
Sinergia incretinica – La combinazione dell'azione su entrambi i recettori incretinici porta a effetti additivi o sinergici in termini di: secrezione insulinica glucosio-dipendente, inibizione della secrezione di glucagone, rallentamento dello svuotamento gastrico e modulazione dei centri della sazietà nell'ipotalamo.
Impatto sulla sensibilità insulinica – Gli studi clinici hanno dimostrato che la tirzepatide migliora sia la sensibilità dei tessuti all'insulina sia la risposta secretoria delle cellule β in misura maggiore rispetto agli agonisti selettivi del GLP-1.
Direzioni della ricerca scientifica
La tirzepatide è oggetto di ampi programmi di studi clinici di fase III (SURPASS per il diabete di tipo 2, SURMOUNT per l'obesità).
Studi sul peso corporeo e l'obesità
Il programma SURMOUNT costituisce una pietra miliare nella ricerca sulla farmacoterapia dell'obesità. Nello studio SURMOUNT-1, in persone con obesità senza diabete, la tirzepatide alla dose di 15 mg settimanali ha portato a una riduzione media del peso corporeo del 20,9% dopo 72 settimane (contro il 3,1% per il placebo). Ben l'89-91% dei partecipanti ha raggiunto la soglia clinicamente significativa del 5% di riduzione del peso corporeo. Negli studi SURMOUNT-3 e SURMOUNT-4, la dose massimamente tollerata di tirzepatide ha portato a una riduzione media del peso corporeo del 26-26,6%.
Studi metabolici nel diabete di tipo 2
Il programma SURPASS (fasi II e III) ha dimostrato un'efficacia senza precedenti della tirzepatide nel controllo glicemico. La riduzione dell'HbA1c variava dall'1,24% al 2,58% a seconda della dose e della popolazione studiata. Nei confronti diretti (SURPASS-2), la tirzepatide 15 mg mostrava superiorità rispetto al semaglutide 1 mg sia nel controllo dell'HbA1c sia nella riduzione del peso corporeo. Una quota significativa di pazienti (23-62%) raggiungeva un valore di HbA1c inferiore al 5,7%.
Studi sulla steatosi epatica (MASLD/MASH)
Gli studi di fase II SYNERGY-NASH analizzano l'effetto della tirzepatide sulla malattia metabolica da steatosi epatica. Il meccanismo d'azione che comprende il miglioramento della sensibilità insulinica, la riduzione del peso corporeo e il potenziale effetto diretto sul metabolismo lipidico del fegato rende la tirzepatide un candidato promettente in questa popolazione difficile da trattare.
Studi cardiometabolici
Lo studio in corso SURPASS-CVOT (12 500 partecipanti) valuta la sicurezza cardiovascolare della tirzepatide rispetto alla dulaglutide in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare diagnosticata. Le meta-analisi finora disponibili hanno mostrato un profilo favorevole degli eventi MACE con un hazard ratio relativo di 0,80 (95% CI 0,57-1,11).
Studi sull'apnea notturna e le complicanze dell'obesità
Lo studio SURMOUNT-OSA analizza l'effetto della tirzepatide sull'apnea ostruttiva del sonno (indice AHI). Lo studio SUMMIT valuta gli effetti nello scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata. Ulteriori protocolli comprendono la malattia degenerativa dell'articolazione del ginocchio (scala WOMAC).
Contesto scientifico
La tirzepatide rappresenta una svolta nell'evoluzione delle terapie incretiniche, passando da agonisti singoli del GLP-1 (exenatide, liraglutide, semaglutide) a molecole multiagoniste. Il successo del concetto di doppio agonismo GIP/GLP-1 ha aperto la strada a ulteriori ricerche su tripli agonisti (come il retatrutide – GIP/GLP-1/glucagone) e su combinazioni con altri ormoni enteropancreatici (amilina, glucagone).
Il dibattito scientifico attorno alla tirzepatide riguarda il paradosso del GIP: per decenni il GIP è stato considerato un ormone con azione lipogenica e promotrice dell'obesità, mentre l'agonismo del recettore GIP nel contesto della tirzepatide contribuisce alla riduzione del peso corporeo. Le ipotesi attuali indicano una sinergia tra GIP e GLP-1 nel sistema nervoso centrale ed effetti favorevoli del GIP nel tessuto adiposo (aumento del buffering dei lipidi, riduzione dell'infiammazione).
Gli effetti metabolici della tirzepatide si avvicinano ai risultati della chirurgia bariatrica, il che solleva interrogativi sulle conseguenze farmacologiche a lungo termine in termini di rischio di fratture, carenze di microelementi e mantenimento degli effetti dopo la sospensione del trattamento.
Profilo di sicurezza negli studi
Negli studi clinici pubblicati dei programmi SURPASS e SURMOUNT, il profilo di sicurezza della tirzepatide era simile a quello di altri agonisti incretinici. Gli eventi avversi più comuni erano di natura gastrointestinale: nausea (12-33%), diarrea (12-23%), vomito (5-12%) e stipsi (6-11%).
La frequenza degli eventi dipendeva dalla dose e dallo schema di escalation, con la più alta incidenza nel periodo di aumento del dosaggio. Negli studi a lungo termine la tollerabilità migliorava nel tempo. Non è stato osservato un rischio significativamente aumentato di ipoglicemia grave in monoterapia né in combinazione con farmaci non insulinici.
Bibliografia – studi scientifici più recenti
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. NEJM
- Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515. PubMed
- Nauck MA, D’Alessio DA. Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness. Cardiovasc Diabetol. 2022;21:169. PubMed
- Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5(17):e140532. PubMed
- Cuevas-Ramos D, Mehta R. Triple Agonism Based Therapies for Obesity. Curr Diab Rep. 2025;25(1):47. PMC
- Samms RJ, Sloop KW. A Contemporary Rationale for Agonism of the GIP Receptor in the Treatment of Obesity. Diabetes. 2025;74(8):1326-1333. Diabetes Journals
- Tsoukas MA, Mantzoros CS. Tirzepatide for overweight and obesity management. Expert Opin Pharmacother. 2024;25:31-49. Taylor & Francis
- Habib G, Ali A, Mohamed W, et al. The Efficacy and Safety of Tirzepatide in Patients with Diabetes and/or Obesity: Systematic Review and Meta-Analysis. Pharmaceuticals. 2025;18(5):668. MDPI
- Tan B, Pan XH, Chew HSJ, et al. Efficacy and safety of tirzepatide, dual GLP-1/GIP receptor agonists, in the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2023;66:1866-1885. PMC
- Müller TD, Blüher M, Tschöp MH, DiMarchi RD. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:201-223. PubMed
