Semax

Opis produktu

Czym jest Semax?

Semax (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) jest syntetycznym heptapeptydem opracowanym w Instytucie Genetyki Molekularnej Rosyjskiej Akademii Nauk we współpracy z Instytutem Farmakologii im. W.W. Zakusowa. Peptyd jest analogiem fragmentu ACTH(4-10) (hormonu adrenokortykotropowego), zmodyfikowanym przez dodanie C-końcowego tripeptydu Pro-Gly-Pro (PGP) w celu zwiększenia stabilności metabolicznej.

Semax zachowuje neurotroficzne właściwości natywnego ACTH, ale jest pozbawiony jego działania hormonalnego na korę nadnerczy. Fragment ACTH(4-7) (Met-Glu-His-Phe) stanowi minimalną sekwencję odpowiedzialną za efekty poznawcze, natomiast C-końcowy tripeptyd PGP zapewnia odporność na peptydazy i wydłuża czas działania z minut do 20-24 godzin w modelach zwierzęcych.

W Rosji Semax jest zarejestrowanym lekiem stosowanym w leczeniu udaru, encefalopatii naczyniowej, zaburzeń poznawczych, zaburzeń nerwu wzrokowego oraz jako immunomodulator. Peptyd jest dostępny głównie w postaci roztworu donosowego (0,1% i 1%).

Mechanizm działania

Mechanizm działania Semaxu jest wielokierunkowy i obejmuje wpływ na układy neurotroficzne, neuroprzekaźnikowe oraz ekspresję genów:

Modulacja układu BDNF/TrkB – Semax istotnie zwiększa poziomy mózgopochodnego czynnika neurotroficznego (BDNF) i jego receptora TrkB w hipokampie. Pojedyncze podanie Semaxu (50 µg/kg) u szczurów powodowało maksymalnie 1,4-krotny wzrost białka BDNF, 1,6-krotny wzrost fosforylacji TrkB (aktywacji receptora), 3-krotny wzrost mRNA eksonu III BDNF oraz 2-krotny wzrost mRNA TrkB. BDNF ma kluczowe znaczenie dla plastyczności synaptycznej, uczenia się i pamięci.

Aktywacja układów dopaminergicznego i serotoninergicznego – Semax aktywuje monoaminergiczne układy mózgu. Peptyd zwiększa poziomy prążkowiowego 5-HIAA (metabolitu serotoniny) o 25% w tkance i do 180% w płynie zewnątrzkomórkowym w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Sam Semax nie zmienia poziomów dopaminy, ale znacząco nasila wpływ D-amfetaminy na zewnątrzkomórkowe poziomy dopaminy i aktywność lokomotoryczną.

Regulacja ekspresji genów – Badania transkryptomiczne wykazały, że Semax wpływa na ekspresję ponad 1500 genów w mózgu w warunkach niedokrwienia. Peptyd moduluje geny związane z:

• Odpowiedzią immunologiczną (aktywacją prezentacji antygenu, szlakami interferonowymi)
• Układem naczyniowym (angiogenezą, VEGF i jego receptorami)
• Neuroprotekcją (czynnikami neurotroficznymi, szlakami przeżycia)
• Neurotransmisją (receptorami, transporterami, enzymami syntezy)

Działanie immunomodulujące – Semax wpływa na aktywność mikrogleju i komórek odpornościowych w OUN. W warunkach niedokrwienia peptyd zwiększa ekspresję genów chemokin i immunoglobulin, modulując neuroimmunologiczną odpowiedź na uszkodzenie.

Chelatacja miedzi i działanie antyamyloidowe – Semax tworzy stabilne kompleksy z jonami Cu²⁺, co może hamować zależną od miedzi agregację białka β-amyloidu (Aβ). Badania in vitro wykazały, że Semax opóźnia powstawanie włókien amyloidowych i chroni komórki neuroblastoma przed neurotoksycznością oligomerów Aβ.

Kierunki badań naukowych

Semax jest przedmiotem szerokich badań przedklinicznych oraz ograniczonych badań klinicznych, głównie w Rosji i krajach byłego ZSRR.

Badania udaru i niedokrwienia

Semax jest zarejestrowany w Rosji do stosowania w ostrej fazie udaru niedokrwiennego. Badania w modelach zwierzęcych (pMCAO - trwałe zamknięcie tętnicy środkowej mózgu; tMCAO - przemijające) wykazały neuroprotekcyjne działanie peptydu. Analiza RNA-Seq zidentyfikowała 394 geny o różnicowej ekspresji (DEGs) w mózgach szczurów leczonych Semaxem 24 godziny po tMCAO w porównaniu z solą fizjologiczną. Semax hamował ekspresję genów związanych z procesami zapalnymi i aktywował geny związane z neurotransmisją - odwracając wzorzec ekspresji wywołany samym niedokrwieniem.

Badania nootropowe i poznawcze

W badaniach na zwierzętach Semax poprawiał uczenie się i pamięć, oceniane testem warunkowanego unikania. Szczury leczone Semaxem wykazywały wyraźny wzrost liczby reakcji warunkowanego unikania. Efekt ten korelował z aktywacją układu BDNF/TrkB w hipokampie. U zdrowych ludzi (badanie pilotażowe, n=24) donosowy 1% roztwór Semaxu (łączna dawka 1,2 mg) poprawiał uwagę i pamięć krótkotrwałą oraz wywoływał zmiany EEG podobne do innych leków neuroprotekcyjnych.

Badania choroby Alzheimera

Ze względu na zdolność Semaxu do chelatowania miedzi i hamowania agregacji Aβ peptyd jest badany jako potencjalny kandydat w profilaktyce i leczeniu choroby Alzheimera. Badania in vitro wykazały, że Semax:

• Hamuje tworzenie włókien Aβ1-40
• Sekwestruje jony Cu²⁺, zapobiegając tworzeniu kompleksów Aβ:Cu²⁺
• Opóźnia wbudowywanie prefibrylarnych form Aβ do błon modelowych
• Chroni komórki neuroblastoma SH-SY5Y przed cytotoksycznością oligomerów Aβ1-42

Badania choroby Parkinsona

W szczurzym modelu choroby Parkinsona (wstrzyknięcie MPTP) cztery codzienne podania donosowego Semaxu poprawiały niektóre aspekty behawioralne, choć wyniki były mieszane.

Badania w innych stanach neurologicznych

Semax jest badany i klinicznie stosowany w Rosji w:

• Encefalopatii krążeniowej
• Zaniku nerwu wzrokowego
• Zaburzeniach neurologicznych u noworodków
• Lęku i depresji (działanie anksjolityczne i przeciwdepresyjne w modelach zwierzęcych)

Badania ekspresji genów VEGF

Analiza wpływu Semaxu i jego C-końcowego fragmentu PGP na ekspresję genów rodziny VEGF (Vegf-a, Vegf-b, Vegf-c, Vegf-d, Plgf) oraz ich receptorów (Vegfr-1, Vegfr-2, Vegfr-3) wykazała modulację szlaków angiogenezy w warunkach niedokrwienia mózgu.

Kontekst naukowy

Semax jest częścią tradycji badań nad peptydami melanokortynowymi i fragmentami ACTH jako czynnikami neurotroficznymi. W latach 50. odkryto, że ACTH może wywierać efekty poznawcze niezależnie od działania hormonalnego. Dalsze badania nad fragmentami ACTH doprowadziły do identyfikacji ACTH(4-10) jako minimalnej sekwencji neurotropowej.

Modyfikacja końca C tripeptydem PGP była kluczowa dla stworzenia leku o praktycznej użyteczności - natywne fragmenty ACTH mają okres półtrwania liczony w minutach, podczas gdy Semax działa przez 20-24 godziny.

W porównaniu z innymi peptydami nootropowymi:

• Selank – analog tuftsin, głównie o działaniu anksjolitycznym poprzez układ GABAergiczny
• Semax – analog ACTH, głównie o działaniu nootropowym i neuroprotekcyjnym przez układ BDNF/neurotrofin

Te dwa peptydy są czasem używane razem ze względu na komplementarne mechanizmy - Semax w celu wsparcia funkcji poznawczych i neuroprotekcji, Selank w regulacji nastroju i zmniejszaniu lęku.

Profil bezpieczeństwa w badaniach

W opublikowanych badaniach Semax wykazywał korzystny profil bezpieczeństwa z minimalnymi działaniami ubocznymi:

Zgłaszane zdarzenia niepożądane (rzadkie):

• Reakcje alergiczne (~4,4% pacjentów w jednym rosyjskim badaniu)
• Wzrost poziomu glukozy we krwi u osób z cukrzycą (~7,4%)
• Miejscowe podrażnienie błony śluzowej nosa

Brak typowych działań ubocznych:

• Brak działania hormonalnego (w przeciwieństwie do ACTH)
• Brak wpływu na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza
• Brak uzależnienia lub tolerancji
• Brak sedacji lub zaburzeń koordynacji

Jednak większość danych pochodzi z badań rosyjskich, a anglojęzyczna literatura naukowa jest ograniczona. Długoterminowy profil bezpieczeństwa w populacjach zachodnich nie został w pełni zbadany.

Bibliografia - najnowsze badania naukowe

1. Medvedeva EV, Dmitrieva VG, Povarova OV, et al. The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis. BMC Genomics. 2014;15:228. PMC
2. Dolotov OV, Karpenko EA, Seredenina TS, et al. Semax, an analogue of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. J Neurochem. 2006;97 Suppl 1:82-86. PubMed
3. Dergunova LV, Filippenkov IB, Stavchansky VV, et al. Novel Insights into the Protective Properties of ACTH(4-7)PGP (Semax) Peptide at the Transcriptome Level Following Cerebral Ischaemia–Reperfusion in Rats. Genes. 2020;11(6):681. MDPI
4. Inozemtseva LS, Karpenko EA, Dolotov OV, et al. Semax, an ACTH(4-10) analogue with nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents. Neurochem Res. 2008;33(2):210-215. PubMed
5. La Manna S, Di Natale C, Florio D, Marasco D. Semax, a Synthetic Regulatory Peptide, Affects Copper-Induced Abeta Aggregation and Amyloid Formation in Artificial Membrane Models. ACS Chem Neurosci. 2022;13(4):486-496. PMC
6. Kaplan AY, Kochetova AG, Nezavibathko VN, et al. Synthetic ACTH Analogue Semax Displays Nootropic-like Activity in Humans. Neurosci Res Commun 1996;19:115-123. ResearchGate
7. Kolomin TA, Agapova TY, Agniullin YV, et al. Transcriptomic response of rat hippocampus and spleen cells to single and chronic administration of the peptide Selank. Dokl Biochem Biophys. 2010;430:5-6. PubMed
8. Dmitrieva VG, Povarova OV, Skvortsova VI, et al. Semax and Pro-Gly-Pro activate the transcription of neurotrophins and their receptor genes after cerebral ischemia. Cell Mol Neurobiol. 2010;30(5):71-79. PubMed
9. Gusev EI, Skvortsova VI, Chukanova EI. Semax in prevention of disease progression and development of exacerbations in patients with cerebrovascular insufficiency. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005;105(2):35-40. PubMed
10. Kolomin T, Shadrina M, Slominskii P, et al. A new generation of drugs: synthetic peptides based on natural regulatory peptides. Neurosci Behav Physiol. 2013;43(9):1108-1115. PubMed