Semax

Opis produktu

Czym jest Semax?

Semax (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) to syntetyczny heptapeptyd opracowany w Instytucie Genetyki Molekularnej Rosyjskiej Akademii Nauk we współpracy z Instytutem Farmakologii im. W.W. Zakusowa. Peptyd jest analogiem fragmentu ACTH(4-10) (hormonu adrenokortykotropowego), zmodyfikowanym poprzez dodanie C-terminalnego tripeptydu Pro-Gly-Pro (PGP) w celu zwiększenia stabilności metabolicznej.

Semax zachowuje neurotroficzne właściwości natywnego ACTH, jednocześnie pozbawiony jest jego działania hormonalnego na korę nadnerczy. Fragment ACTH(4-7) (Met-Glu-His-Phe) stanowi minimalną sekwencję odpowiedzialną za efekty poznawcze, podczas gdy C-terminalny tripeptyd PGP zapewnia odporność na peptydazy i przedłuża czas działania z minut do 20-24 godzin w modelach zwierzęcych.

W Rosji Semax jest zarejestrowanym lekiem stosowanym w terapii udaru mózgu, encefalopatii naczyniowej, zaburzeń poznawczych, nerwu wzrokowego oraz jako immunomodulator. Peptyd jest dostępny głównie w formie roztworu donosowego (0,1% i 1%).

Mechanizm działania

Mechanizm działania Semaxu jest wielokierunkowy i obejmuje wpływ na systemy neurotroficzne, neuroprzekaźnikowe oraz ekspresję genów:

Modulacja systemu BDNF/TrkB – Semax znacząco zwiększa poziomy neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) i jego receptora TrkB w hipokampie. Pojedyncza aplikacja Semaxu (50 µg/kg) u szczurów powodowała maksymalny 1,4-krotny wzrost białka BDNF, 1,6-krotny wzrost fosforylacji TrkB (aktywacji receptora), 3-krotny wzrost mRNA eksonu III BDNF i 2-krotny wzrost mRNA TrkB. BDNF jest kluczowy dla plastyczności synaptycznej, uczenia się i pamięci.

Aktywacja układów dopaminergicznego i serotoninergicznego – Semax aktywuje systemy monoaminergiczne mózgu. Peptyd zwiększa poziom 5-HIAA (metabolitu serotoniny) w prążkowiu o 25% w tkance i do 180% w płynie zewnątrzkomórkowym w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Semax sam nie zmienia poziomu dopaminy, ale dramatycznie wzmacnia efekty D-amfetaminy na pozakomórkowy poziom dopaminy i aktywność lokomotoryczną.

Regulacja ekspresji genów – Badania transkryptomiczne wykazały, że Semax wpływa na ekspresję ponad 1500 genów w mózgu w warunkach niedokrwienia. Peptyd moduluje geny związane z:

• Odpowiedzią immunologiczną (aktywacja prezentacji antygenu, ścieżki interferonowe)
• Systemem naczyniowym (angiogeneza, VEGF i jego receptory)
• Neuroprotekcją (czynniki neurotroficzne, szlaki przeżycia)
• Neurotransmisją (receptory, transportery, enzymy syntezy)

Działanie immunomodulujące – Semax wpływa na aktywność mikrogleju i komórek układu odpornościowego w OUN. W warunkach niedokrwienia peptyd wzmacnia ekspresję genów chemokin i immunoglobulin, modulując neuroimmunologiczną odpowiedź na uszkodzenie.

Chelatowanie miedzi i działanie przeciwamyloidowe – Semax tworzy stabilne kompleksy z jonami Cu²⁺, co może hamować miedziozależną agregację białka β-amyloidu (Aβ). Badania in vitro wykazały, że Semax opóźnia tworzenie się włókien amyloidowych i chroni komórki neuroblastomy przed neurotoksycznością oligomerów Aβ.

Kierunki badań naukowych

Semax jest przedmiotem rozległych badań przedklinicznych i ograniczonych badań klinicznych, głównie w Rosji i krajach byłego ZSRR.

Badania w udarze mózgu i niedokrwieniu

Semax jest zarejestrowany w Rosji do stosowania w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu. Badania na modelach zwierzęcych (pMCAO – trwałe zamknięcie tętnicy środkowej mózgu; tMCAO – przejściowe) wykazały neuroprotekcyjne działanie peptydu. Analiza RNA-Seq zidentyfikowała 394 różnicowo wyrażanych genów (DEGs) w mózgach szczurów leczonych Semaxem 24 godziny po tMCAO w porównaniu z solą fizjologiczną. Semax hamował ekspresję genów związanych z procesami zapalnymi i aktywował geny związane z neurotransmisją – odwracając wzorzec ekspresji indukowany samym niedokrwieniem.

Badania nootropowe i poznawcze

W badaniach na zwierzętach Semax poprawiał uczenie się i pamięć, mierzone testem warunkowego unikania. Szczury leczone Semaxem wykazywały wyraźny wzrost liczby reakcji warunkowego unikania. Efekt ten korelował z aktywacją systemu BDNF/TrkB w hipokampie. U zdrowych ludzi (badanie pilotażowe, n=24) donosowy 1% roztwór Semaxu (dawka całkowita 1,2 mg) poprawiał uwagę i pamięć krótkotrwałą oraz wywoływał zmiany w EEG podobne do innych leków neuroprotekcyjnych.

Badania w chorobie Alzheimera

Ze względu na zdolność Semaxu do chelatowania miedzi i hamowania agregacji Aβ, peptyd jest badany jako potencjalny kandydat w prewencji i leczeniu choroby Alzheimera. Badania in vitro wykazały, że Semax:

• Hamuje tworzenie włókien Aβ1-40
• Sekwestruje jony Cu²⁺, zapobiegając tworzeniu kompleksów Aβ:Cu²⁺
• Opóźnia insercję prefibryliarnych gatunków Aβ w błony modelowe
• Chroni komórki neuroblastomy SH-SY5Y przed cytotoksycznością oligomerów Aβ1-42

Badania w chorobie Parkinsona

W modelu choroby Parkinsona u szczurów (iniekcja MPTP), cztery dzienne podania donosowego Semaxu poprawiały niektóre aspekty behawioralne, choć wyniki były mieszane.

Badania w innych stanach neurologicznych

Semax jest badany i stosowany klinicznie w Rosji w:

• Encefalopatii krążeniowej
• Atrofii nerwu wzrokowego
• Zaburzeniach neurologicznych u noworodków
• Stanach lękowych i depresyjnych (efekty anksjolityczne i antydepresyjne w modelach zwierzęcych)

Badania nad ekspresją genów VEGF

Analiza wpływu Semaxu i jego C-terminalnego fragmentu PGP na ekspresję genów rodziny VEGF (Vegf-a, Vegf-b, Vegf-c, Vegf-d, Plgf) i ich receptorów (Vegfr-1, Vegfr-2, Vegfr-3) wykazała modulację szlaków angiogenezy w warunkach niedokrwienia mózgu.

Kontekst naukowy

Semax wpisuje się w tradycję badań nad peptydami melanokortynowymi i fragmentami ACTH jako czynnikami neurotropowymi. W latach 50. XX wieku odkryto, że ACTH może wywierać efekty poznawcze niezależne od działania hormonalnego. Dalsze badania nad fragmentami ACTH doprowadziły do identyfikacji ACTH(4-10) jako minimalnej sekwencji neurotropowej.

Modyfikacja C-końca tripeptydcm PGP była kluczowa dla stworzenia leku o praktycznej użyteczności – natywne fragmenty ACTH mają okres półtrwania rzędu minut, podczas gdy Semax działa przez 20-24 godziny.

W porównaniu z innymi peptydami nootropowymi:

• Selank – analog tubftsyny, głównie działanie anksjolityczne przez system GABAergiczny
• Semax – analog ACTH, głównie działanie nootropowe i neuroprotekcyjne przez system BDNF/neurotrofin

Te dwa peptydy są czasami stosowane łącznie ze względu na komplementarne mechanizmy – Semax dla funkcji poznawczych i neuroprotekcji, Selank dla regulacji nastroju i redukcji lęku.

Profil bezpieczeństwa w badaniach

W opublikowanych badaniach Semax wykazywał korzystny profil bezpieczeństwa z minimalnymi działaniami niepożądanymi:

Raportowane zdarzenia niepożądane (rzadkie):

• Reakcje alergiczne (~4,4% pacjentów w jednym badaniu rosyjskim)
• Wzrost poziomu glukozy we krwi u diabetyków (~7,4%)
• Miejscowe podrażnienie błony śluzowej nosa

Brak typowych efektów ubocznych:

• Brak działania hormonalnego (w przeciwieństwie do ACTH)
• Brak wpływu na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza
• Brak uzależnienia ani tolerancji
• Brak sedacji ani zaburzeń koordynacji

Jednakże większość danych pochodzi z badań rosyjskich, a anglojęzyczna literatura naukowa jest ograniczona. Długoterminowy profil bezpieczeństwa w populacjach zachodnich nie został w pełni zbadany.

Bibliografia – najnowsze badania naukowe

1. Medvedeva EV, Dmitrieva VG, Povarova OV, et al. The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis. BMC Genomics. 2014;15:228. PMC
2. Dolotov OV, Karpenko EA, Seredenina TS, et al. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. J Neurochem. 2006;97 Suppl 1:82-86. PubMed
3. Dergunova LV, Filippenkov IB, Stavchansky VV, et al. Novel Insights into the Protective Properties of ACTH(4-7)PGP (Semax) Peptide at the Transcriptome Level Following Cerebral Ischaemia–Reperfusion in Rats. Genes. 2020;11(6):681. MDPI
4. Inozemtseva LS, Karpenko EA, Dolotov OV, et al. Semax, an ACTH(4-10) analogue with nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents. Neurochem Res. 2008;33(2):210-215. PubMed
5. La Manna S, Di Natale C, Florio D, Marasco D. Semax, a Synthetic Regulatory Peptide, Affects Copper-Induced Abeta Aggregation and Amyloid Formation in Artificial Membrane Models. ACS Chem Neurosci. 2022;13(4):486-496. PMC
6. Kaplan AY, Kochetova AG, Nezavibathko VN, et al. Synthetic ACTH Analogue Semax Displays Nootropic-like Activity in Humans. Neurosci Res Commun. 1996;19:115-123. ResearchGate
7. Kolomin TA, Agapova TY, Agniullin YV, et al. Transcriptomic response of rat hippocampus and spleen cells to single and chronic administration of the peptide Selank. Dokl Biochem Biophys. 2010;430:5-6. PubMed
8. Dmitrieva VG, Povarova OV, Skvortsova VI, et al. Semax and Pro-Gly-Pro activate the transcription of neurotrophins and their receptor genes after cerebral ischemia. Cell Mol Neurobiol. 2010;30(5):71-79. PubMed
9. Gusev EI, Skvortsova VI, Chukanova EI. Semax in prevention of disease progress and development of exacerbations in patients with cerebrovascular insufficiency. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005;105(2):35-40. PubMed
10. Kolomin T, Shadrina M, Slominskii P, et al. A new generation of drugs: synthetic peptides based on natural regulatory peptides. Neurosci Behav Physiol. 2013;43(9):1108-1115. PubMed